Bir steroid olmayan antiandrojen (nonsteroidal antiandrogen) (NSAA) olan bikalutamidin farmakolojisi iyi karakterize edilmiştir. Farmakodinamik açıdan bikalutamid, testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) gibi androjenlerin biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) seçici antagonisti olarak işlev görür. Androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen seviyelerini düşürmez ve başka önemli bir hormonal aktivitesi yoktur. İlaç, androjen reseptörü antagonist aktivitesi nedeniyle etkilere sahiptir ve androjen, östrojen ve nörosteroid üretimini ve seviyelerini artırabilir. Bu, indirekt östrojenik etkiler, cinsel işlevin korunması gibi avantajlar ve jinekomasti gibi dezavantajlarla, cerrahi ve tıbbi kastrasyona kıyasla bikalutamid monoterapisinin çeşitli farklılıklarıyla sonuçlanır. Bikalutamid, kanserde birikmiş mutasyonlar nedeniyle geç evre prostat kanserini paradoksal olarak uyarabilir. Monoterapi olarak kullanıldığında, bikalutamid östrojenik etkileri nedeniyle erkeklerde meme gelişimini indükleyebilir. Diğer antiandrojenlerin aksine, testisler ve fertilite üzerinde daha az olumsuz etkisi olabilir.
Farmakokinetik açıdan bikalutamid ağız yoluyla alındığında iyi emilir . Ancak yüksek dozlarda emilim azalır. 4 ila 12 hafta tedaviden sonra maksimum sabit seviyeye ulaşır. Bikalutamid, başlıca albümine olmak üzere geniş plazma protein bağlanması gösterir. Kan-beyin bariyerini geçer ve merkezi sinir sisteminde etkiler gösterir. Bikalutamid karaciğerde ve ile metabolize edilir. Bikalutamidin metabolitlerinin aktif olduğu bilinmemektedir. İlaç çok uzun bir biyolojik yarı ömre sahiptir: tek doz ile 6 gün ve tekrarlanan uygulama ile 7 ila 10 gün. Bikalutamid ve metabolitleri, esas olarak konjugatlar şeklinde idrar, dışkı ve safrada edilir. Bikalutamidin farmakokinetiği gıda alımı, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği veya hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez ancak etnik köken bazı durumlarda farmakokinetiğini etkileyebilir.
Farmakodinamik
Antiandrojen | AR | PR-B | |||
---|---|---|---|---|---|
Ki (nM) | IC50 (nM) | Imax (%) | IC50 (nM) | Imax (%) | |
Bikalutamid | 117 | 157 | 78 | 1.819 | 88 |
Siproteron asetat | 14 | 26 | 48 | >10.000 | 12 |
Hidroksiflutamid | 27 | 15 | 83 | 2.013 | 90 |
Mifepriston | 22 | 5 | 75 | 0.18 | 96 |
Notlar: IC50 değerleri fonksiyonel antagonizma içindir. I max, maksimum inhibisyondur. Kaynak: |
Molekül | AR | PR | ER | GR | MR |
---|---|---|---|---|---|
Bikalutamid | 14–54 | 3.500–7.200 | >1,000,000 | 44.000–320.000 | ≥360.000 |
Dihidrotestosteron | 0,5–3,1 | 280–440 | 38.000–340.000 | 2.700–20.000 | 2.100–2.300 |
Notlar: Değerler bağlanma inhibisyonu (afinite) için Ki ya da IC50 (nM) 'dir. Kaynaklar: |
Antiandrojenik aktivite

Bikalutamid, androjen seks hormonları testosteron ve dihidrotestosteronun (DHT) ana biyolojik hedefi olan androjen reseptörünün (AR) seçici, kompetitif, tam antagonistidir (IC50= 159-243 nM). Normal fizyolojik koşullarda androjen reseptörünü etkinleştirme kapasitesi yoktur. Androjen reseptörü üzerinde kompetitif antagonizmaya ek olarak, AR yıkımını hızlandırdığı da bulunmuştur ve bu etkiside, antiandrojen etkisine dahil olabilir. Bikalutamidin aktivitesi (R) izomerindedir, (R) izomeri, (S) izomerine kıyasla androjen reseptörüne 30 kat daha fazla afiniteye sahiptir.(R)-izomerin seviyesi, aynı zamanda, kararlı durumda (S)-izomerininkinden 100 kat daha yüksektir.
Siproteron asetat (CPA) ve gibi steroidal antiandrojenlerin (SAA) aksine, diğer (ER, PR, GR veya MR) ile önemli bir etkileşime girmez. Bu yüzden klinik olarak ilişkili ek, hedef dışı hormonal aktivite (östrojenik veya antiöstrojenik, progestojenik veya , glukokortikoid, veya mineralokortikoid, antimineralokortikoid). Bununla birlikte, bikalutamidin (PR) için zayıf afiniteye sahip olduğu bildirilmiştir (AR'ye afinitesine kıyasla ~ 100 ila 500 kat daha düşük) ve PR üzerinde de bir antagonist olarak işlev görür (bir çalışmaya göre ~ 12 kat daha düşük fonksiyonel inhibisyon). Bu nedenle, klinik önemi bilinmemekle birlikte, bikalutamid aktiviteye de sahip olabilir. Bikalutamid, inhibe etmez ve androjen steroidogenezinde rol oynayan diğer enzimleri inhibe ettiği bilinmemektedir (örneğin, CYP17A1). Her ne kadar bikalutamid östrojen reseptörlerine bağlanmasa da, erkeklerde monoterapi olarak kullanıldığında androjen reseptörü blokajına ikincil olarak östrojen seviyelerini artırabilir ve bu nedenle dolaylı olarak östrojen reseptörlerini bir dereceye kadar aktive edebilir ve dolayısıyla bazı dolaylı östrojenik etkilere sahip olabilir. Ayrıca steroidal antiandrojenlerin aksine, bikalutamid vücuttaki androjen üretimini inhibe etmez veya baskılamaz (yani bir veya olarak işlev görmez), bunun yerine sadece androjen bağlanmasını bloke ederek ve bu yolla androjen reseptör aktivasyonunu engelleyerek antiandrojen etkisiri aracılık gösterir.
Çekirdekte bulunan klasik AR'ye ek olarak, bikalutamid, aynı zamanda, potent bir (bir (mAR) ve ) antagonisti olarak tanımlanmıştır (IC50 66.3 nM) (Testosteronun K d = 17.9 nM değerine kıyasla). Bu protein prostat kanseri ve meme kanserinde rol aldığı düşünülmektedir. Diğer yandan bikalutamid, başka bir mAR olan GPRC6A'nın aracılık ettiği testosteron sinyalini etkilememektedir.
İlaç seviyeleri, androjen seviyeleri ve etkinlik
AR için bikalutamidin afinitesi, prostat bezindeki reseptörün ana endojen ligandı DHT'ye kıyasla yaklaşık 30 ila 100 kat daha düşüktür (IC50 ≈ 3.8 nM), . Bununla birlikte, yeterince yüksek bikalutamid konsantrasyonları (1.000 ila 10.000 kat daha fazla), AR'nin DHT ve testosteron gibi androjenler tarafından aktivasyonunu ve buna bağlı olarak androjene duyarlı genlerin transkripsiyonunun ve ilişkili etkilerin artışını tamamen önleyebilir. Kararlı durumda, testosteron düzeyleri için normal yetişkin erkek aralığına göre (300-1.000 ng/dL), 50 mg/gün dozunda dolaşımdaki bikalutamid konsantrasyonları testosteron seviyesinden kabaca 600 ila 2.500 kat daha yüksek, 150 mg/gün dozunda yaklaşık 1.500 ila 8.000 kat daha yüksekken, bikalutamid konsantrasyonu, cerrahi kastrasyon uygulanmış erkeklerde bulunan ortalama testosteron düzeyine göre (15 ng/dL), 50 mg/gün dozunda yaklaşık 42.000 kat daha yüksektir.

Testosteron dolaşımdaki, DHT ise prostat bezindeki ana androjendir. Dolaşımdaki DHT seviyeleri nispeten düşüktür ve testosteron seviyesinin yaklaşık %10'u kadardır. Tersine, prostat bezindeki DHT konsantrasyonu dolaşımdaki DHT seviyesinden 8-10 kat daha yüksektir. Bunun nedeni, prostat bezinde, testosterondan DHT oluşumunu çok verimli bir şekilde katalize eden ve böylece intraprostatik testosteronun %90'ından fazlasının DHT'ye dönüştürülmesine yol açan yüksek 5α-redüktaz ekspresyonudur. Testosterona göre DHT, biyo-assay'lerde 2,5 ila 10 kat daha potent bir AR agonistidir ve bu nedenle, kıyaslandığında çok daha güçlü bir androjendir. Bu nedenle, AR sinyali prostat bezinde son derece yüksektir ve prostat kanseri tedavisinde bikalutamid monoterapisinin etkinliği, kabaca (GnRH analogları) denk bir şekilde güçlü bir AR antagonize etme kapasitesi gösterir. Öte yandan, GnRH analoğu monoterapisi, prostat bezindeki DHT seviyesinde sadece %50 ila %60'lık bir azalma sağlar, (CAB) (cerrahi hadım veya bir GnRH analogu ile bikalutamid kombinasyonu) ise prostat kanseri tedavisinde her iki modalitenin tek başına verilmiş haline göre önemli ölçüde daha etkilidir. Bikalutamid monoterapisinin, prostat kanseri büyümesinin bir belirteci olan prostat spesifik antijeninin (PSA) dolaşımdaki seviyelerini 10 mg/gün dozunda %57 oranında, 30 mg/gün dozunda %73, 50 mg/gün dozunda %90, 100 mg/gün dozunda %97 ve 150 mg/gün dozunda %97 azalttığı bulunmuştur. 50 mg/gün dozunda CAB'nin bir parçası olarak verildiğinde ise PSA'da %97 azalma gözlemlenmiştir. Bikalutamid monoterapisinin dolaşımdaki medyan PSA düzeylerini 100 mg/gün dozunda 3 ayda %86,7, 150 mg/gün dozunda %91.1, 200 mg/gün dozunda %93.8 azalttığı da bildirilmiştir. 200 mg/gün monoterapi dozunun üzerinde, 600 mg/gün dozuna kadar PSA seviyelerindeki düşüşler bir platoya ulaşır.
Birinci nesil NSAA'ların standart dozda kullanıldığı CAB tedavisinde, yüksek ilaç seviyelerine rağmen, AR için nispeten düşük afiniteleri nedeniyle, prostat bezinde DHT'nin %5 ila 10'u bloke olmamış kalabilir. Buna uygun olarak, enzalutamid ve gibi bikalutamide göre 5 ila 10 kat daha fazla afiniteye sahip ikinci nesil NSAA'lar kullanıldığında, prostat kanserinin tedavisinde bikalutamid bileşiğinden çok daha etkili olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, enzalutamidin ömrü 3-4 kat daha fazla uzattığını söyleyen CAB bileşeni olarak bikalutamid ve enzalutamidi karşılaştıran TERRAIN ve STRIVE çalışmalarında, kullanılan enzalutamid dozu (160 mg), bikalutamid dozunun (50 mg) 3 katının üzerindeydi. Sonuç olarak, bu çalışmada ve CAB için genelde kullanılan 50 mg/gün bikalutamid dozunun suboptimal olduğu öne sürülmüştür. Bu, CAB bileşeni olarak 150 ila 200 mg/günlük bikalutamid kullanıldığında PSA azalmasındaki plato ile uyumludur.
Kadınlarda erkeklere göre toplam testosteron seviyeleri 20 kat ve serbest testosteron seviyeleri 40 kat daha düşüktür. Ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde testosteron düzeylerini 2 kata kadar artırabilirken kadınlarda testosteron düzeylerini artırmaz. Bu nedenlerle, çok daha düşük dozlarda bikalutamid (örn. hirşutizm çalışmalarında 25 mg/gün) kadınlarda anlamlı antiandrojenik etkililiğe sahip bir şekilde kullanılabilir.

Dozlama | Önce | a Sonra | Fark | Değişiklik |
---|---|---|---|---|
10 mg/gün | 400 ng/dL | 490-520 ng/dL | +90–120 ng/dL | +21–29% |
30 mg/gün | 320 ng/dL | 490–550 ng/dL | +170–230 ng/dL | +55–73% |
50 mg/gün | 370 ng/dL | 550-610 ng/dL | +180–240 ng/dL | +46–62% |
100 mg/gün | 320 ng/dL | 460–490 ng/dL | +140–170 ng/dL | +%45–55 |
150 mg/gün | 290 ng/dL | 460–490 ng/dL | +170–200 ng/dL | +60–70% |
200 mg/gün | 320 ng/dL | 520–550 ng/dL | +200–230 ng/dL | +64–73% |
Dipnotlar: a = 29 ila 85 günlük tedaviden sonra. Kaynaklar: |
AR'nin hipofiz bezi ve hipotalamusta bikalutamid tarafından bloke edilmesi, androjenlerin hipotalamik-hipofiz-gonadal (HPG) ekseninde engeller ve lüteinize edici hormon (LH) salgılanmasında ve LH seviyelerinde artışa neden olur.Folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri, aksine, esasen değişmeden kalır.LH düzeyindeki artış, androjen ve östrojen düzeylerinde yükselmeye yol açar. 150 mg/gün dozda, bikalutamidin testosteron düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2 kat (%59-97 artış) ve östradiol düzeylerini yaklaşık 1.5 ila 2.5 kat (%65-146 artış) arttırdığı bulunmuştur. DHT seviyeleri de daha az oranda (%24-30) olmak üzere, östradiol seviyelerindeki artışa ikincil olarak (SHBG) ve prolaktin konsantrasyonları da artar (sırasıyla %8-42 ve %40-65). Erkeklerde bikalutamid monoterapisi ile üretilen estradiol konsantrasyonu, premenopozal bir kadının estradiol konsantrasyonlarına yakındır, testosteron seviyesi ise genellikle normal erkek aralığının üst sınırında kalır ve nadiren onu aşar. Günde 10 mg, 30 mg ve 50 mg dozlarında bikalutamidin, prostat kanserli erkeklerde cinsiyet hormonu seviyeleri üzerinde "orta derecede" bir etki gösterdiği bulunmuştur (bu, ilacın erkeklerde 10 mg/gün kadar düşük bir dozda klinik olarak anlamlı antiandrojen etkilerine sahip olduğuna dair bir göstergedir).NSAA monoterapisi ile ilişkili yüksek gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri, " olarak tanımlanabilecek bir endokrin durumdur.
Bikalutamid, androjen ve östrojen düzeylerini yalnızca erkeklerde artırır ve kadınlarda buna yol açmaz. Bunun nedeni, androjen düzeylerinin kadınlarda nispeten daha düşük olması ve buna karşılık HPG aksında çok az veya hiç bazal baskı oluşturmamasıdır.Polikistik over sendromu olan veya olmayan hirsutizmli kadınlarda 25 veya 50 mg/gün, 6 ila 12 ay bikalutamid tedavisinde total testosteron, serbest testosteron, dihidrotestosteron, östradiol, androstenedion (A4), dehidroepiandrosteron (DHEA), (DHEA-S), (3α-ADG), progesteron, 17α-hidroksiprogesteron (17α-OHP), LH, FSH, prolaktin veya SHBG düzeylerinde minimal değişiklik olmuş veya hiç değişiklik olmamıştır. Ancak polikistik over sendromlu kadınlarda yapılan bir çalışmada, 25 mg/gün bikalutamidin, toplam ve serbest testosteron düzeylerini anlamlı derecede azalttığı ve SHBG düzeylerini anlamlı derecede artırdığı bulunmuştur. Kadınlarda hormon seviyelerindeki minimal değişikliklere ek olarak, bikalutamid monoterapisi erkeklerde gonadotropin ve cinsiyet hormonu seviyelerini artırsa da, bikalutamidin bir GnRH analoğu, östrojen veya progestojen gibi bir antigonadotropin ile kombine edilmesi durumunda, bu ilaçlar HPG aksında olumsuz geri bildirimi devam ettirdiği için bu durum ortaya çıkmayacaktır.
Bikalutamid monoterapisi ile testosteron seviyelerinin yükselmesinin ancak neredeyse her zaman normal erkek aralığında kalmasının nedeninin, estradiolün güçlü bir şekilde antigonadotropik olması ve LH sekresyonunu sınırlama etkisiyle, eş zamanlı olarak artan estradiol seviyelerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Aslında, estradiol, gonadotropin salgısının testosterondan çok daha güçlü bir inhibitörüdür ve dolaşımdaki estradiol konsantrasyonları erkeklerde testosteronunkinden çok daha düşük olmasına rağmen, yine de estradiolün erkeklerde gonadotropin salgısının ana geri besleme düzenleyicisi olduğu söylenir. Buna göre, antiöstrojenik aktiviteye sahip seçici bir östrojen reseptör modülatörü olan klomifenin, hipogonadizmli erkeklerde testosteron seviyelerini başlangıç değerlerinin %250'sine kadar arttırdığı bulunmuştur ve normal erkeklerde klomifen tedavisi ile ilgili bir çalışmada testosteron seviyelerinde gonadotropinlerde görülen artışlara benzer şekilde FSH ve LH seviyelerinin sırasıyla %70-360 ve %200-700 arttığı bulunmuştur. Sistemik veya dolaşımdaki estradiole ek olarak, hipotalamus ve hipofiz bezinde testosteronun estradiole lokal aromatizasyonu, gonadotropin sekresyonunun baskılanmasına katkıda bulunabilir.
Bikalutamid erkeklerde arttırdığı testosteron düzeylerinin etkilerini daha fazlasıyla bloke eder ve bu prostat kanseri tedavisinde GnRH analoğu tedavisi kadar etkili olmasıyla kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, aksine, yüksek östrojen seviyelerinin etkileri bikalutamid tarafından karşılanmaz ve bu, ilacın erkeklerde feminize edici yan etkilerinden (örn., jinekomasti) büyük ölçüde sorumludur.
Farmakokinetik
50 mg/gün | 150 mg/gün | |
---|---|---|
C<sub>maks</sub></abbr> | 0,77 μg/mL (1,8 μmol/L) | 1,4 μg/mL (3,3 μmol/L) |
t<sub>maksimum</sub></abbr> | 31 saat | 39 saat |
Css | 8,85 μg/mL (20,6 μmol/L) | 21,6–28,5 μg/mL (50,2–66,3 μmol/L) |
tss | 4-12 hafta | 4-12 hafta |
Notlar: Tüm değerler (R)-bikalutamid içindir. Kaynaklar: |
Bikalutamidin farmakokinetiği; gıda, yaş, vücut ağırlığı, böbrek yetmezliği ve hafif-orta derecede karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Bununla birlikte, bikalutamidin kararlı durum konsantrasyonlarının Japon bireylerde Kafkasyalılara göre daha yüksek olduğu gözlenmiştir, bu da bazı durumlarda etnisitenin bikalutamidin farmakokinetiğindeki farklılıklar ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.
Absorpsiyon
Bikalutamid, oral uygulamayı takiben büyük ölçüde ve iyi emilir, ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez.İnsanlarda bikalutamidin mutlak biyoyararlanımı, suda çözünürlüğünün çok düşük olması ve dolayısıyla kullanılabilir bir intravenöz formülasyonun olmaması nedeniyle bilinmemektedir. Bununla birlikte, bikalutamidin mutlak biyoyararlanımının hayvanlarda düşük dozlarda yüksek olduğu bulunmuştur (10 mg/kg'da farelerde %109; 1 mg/kg'da sıçanlarda %72; 0.1 mg/kg'da köpeklerde %100), ancak artan dozlarla biyoyararlanım azalır, yani bikalutamidin biyoyararlanımı yüksek dozlarda düşüktür (250 mg/kg'da sıçanlarda %10; 100 mg/kg'da köpeklerde %31). Buna uygun olarak, insanlarda (R yavaş ve kapsamlıdır ancak doyurulabilirdir, kararlı durum seviyeleri 150 mg/gün'e kadar bir dozajda doğrusal olarak, daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan şekilde artmaktadır.
100 ila 200 mg/gün arasındaki daha yüksek dozlarda, bikalutamidin emilimi yaklaşık olarak doğrusaldır, 150 mg/gün'ün üzerinde doğrusallıktan küçük ama gittikçe artan bir sapma vardır.(R)-bikalutamidin geometrik ortalama kararlı durum konsantrasyonları açısından, doğrusallıktan sapmalar 100, 150, 200 ve 300 mg/gün'lük dozlarda sırasıyla %4, %13, %17 ve %32 idi. 300 mg/gün'ün üzerindeki bikalutamid dozları ile (R)-bikalutamidin kararlı durum seviyelerinde bir plato vardır ve buna bağlı olarak 300 ila 600 mg/gün bikalutamid dozları, dolaşımda benzer (R)-bikalutamid konsantrasyonları ve klinik olarak etkinlik, tolere edilebilirlik ve toksisite açısından benzer etkilerle sonuçlanır. 150 mg/gün bikalutamide göre, (R)-bikalutamid seviyeleri 200 mg/gün'lük bir dozda yaklaşık %15, 300 mg/gün dozda yaklaşık %50 daha yüksektir. (R)-bikalutamidin aksine, aktif olmayan enantiyomer (S)-bikalutamid çok daha hızlı emilir (aynı zamanda dolaşımdan da daha hızlı temizlenir).
İlacın kararlı durum konsantrasyonlarına, dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyelerinin yaklaşık 10 ila 20 kat artan bir birikimi ile, dozajdan bağımsız olarak 4 ila 12 haftalık uygulamadan sonra ulaşılır. Kararlı duruma ulaşmak için gereken bu nispeten uzun süre, bikalutamidin uzun eliminasyon yarı ömrünün bir sonucudur. Tek 50 mg ve 150 mg bikalutamid dozlarıyla, (R (Cmax) sırasıyla 0,77 μg/mL (1,8 μmol/L) (31 saatte) ve 1,4 μg/mL (3,3 μmol/L) (39 saatte)'dir.(R) -bikalutamid'in 50 mg/gün ve 150 mg/gün bikalutamid ile kararlı durum ortalama plazma konsantrasyonları (Css) sırasıyla 8,85 μg/mL (20,6 μmol/L) ve 21,6 μg/mL (50,2 μmol/L)'dir. Başka bir çalışmada 150 mg/gün bikalutamid ile (R)-bikalutamidin ortalama plazma konsantrasyonları tedavinin 28 ve 84. günlerinde (4 ve 12. haftalarda) sırasıyla 19,4 μg/mL (45,1 μmol/L) ve 28,5 μg/mL (66,3 μmol/L) bulunmuştur.
Dağılım
(R)-bikalutamidin kararlı durumdaki oral (V SS/F), tek bir 5 ila 80 mg'lık oral uygulama ile 22,53 ± 3,71 L ila 25,38 ± 2,69 L arasında değişir. Bikalutamid, proteine yüksek oranda bağlıdır (rasemik bikalutamid için %96,1, (R)-bikalutamid için %99,6) ve bu bağlanma esas olarak albümine olur. SHBG'ye karşı ihmal edilebilir bir afiniteye sahiptir afinitesi yoktur.
Bikalutamidin doku iyi karakterize edilmemiştir. Bununla birlikte, bikalutamid ile yapılan dağılım çalışmaları, anabolik (örn. kas) birikimin meydana gelmediğini göstermiştir. İnsanlarda hepatik bikalutamid konsantrasyonları hakkında mevcut bir veri yoktur, ancak bir sıçan çalışması, oral bikalutamid tedavisinin, plazmaya göre karaciğerde 4 kat daha yüksek ilaç konsantrasyonları ile sonuçlandığını göstermiştir (ağızdan verilen ilaçlarda yaygın bir bulgudur, sebebi ise dolaşıma ulaşmadan önce geçilen ). 150 mg/gün bikalutamid alan erkeklerde, ejakülattaki (R)-bikalutamid konsantrasyonu 4,9 μg/mL (11 μmol/L) olarak bulunmuş ve cinsel ilişki sırasında bir kadın partnere potansiyel olarak geçebilecek ilaç miktarı düşük olarak kabul edilmiştir (tahmini 0,3 μg/kg). Bu miktar laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişiklikleri indüklemek için gereken miktarın altındadır.
Hayvan araştırmalarına dayanarak, başlangıçta bikalutamidin kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine geçemediği ve bu nedenle insanlarda Bu sonuç, bikalutamidin test edilen birçok hayvan türünde (sıçan ve köpekler dahil) LH ve testosteron seviyelerini arttırmamasıyla çıkarılmıştır. AR antagonistleri normalde bunu hipotalamus ve hipofiz bezinde AR'yi, dolayısıyla HPG aksını inhibe ederek yapar. Ancak insanlarda bikalutamidin LH ve testosteron düzeylerini, flutamid ve nilutamide göre karşılaştırılabilir bir ölçüde arttırdığı bulunmuştur. Bu, 10 mg/gün'lük çok düşük bir dozda bile önemli ölçüde meydana gelir. Bu nedenle, bikalutamidin merkezi sinir sistemine geçişinde türler arası farklılıklar olduğu, ilacın kan-beyin bariyerini geçtiği ve insanlarda merkezi işlevleri etkilediği görülmektedir. Bu, erkeklerde artan testosteron seviyelerine rağmen sıcak basması ve cinsel ilginin azalması gibi bikalutamidin potansiyel yan etkilerini destekler niteliktedir.
Metabolizma
Bikalutamidin metabolizması hepatik ve . Aktif olmayan (S)-enantiyomeri esas olarak ile metabolize edilir ve , aktif (R)-izomeri ise yavaş ve ardından glukuronidasyona tabi tutulur. Buna göre, aktif (R)-enantiyomeri, (S)-izomerinden çok daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir ve dolaşımdaki (R)-bikalutamid seviyeleri tek bir dozdan sonra ve kararlı durumda (S)-bikalutamidinkinden sırasıyla 10-20 kat ve 100 kat daha yüksektir (R)-Bikalutamid, sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından neredeyse tamamen hidroksilasyon yoluyla (R)-hidroksibikalutamide metabolize edilir. Bikalutamid ayrıca bir tarafından glukuronide edilir ve bu şekilde (R)-hidroksibikalutamidden, (R)-hidroksibikalutamid glukuronid oluşur. Bikalutamidin aktif olmayan (S)-enantiyomerine benzer şekilde, (R)-hidroksibikalutamid glukuronide edilir ve dolaşımdan hızla temizlenir. Bikalutamid metabolitlerinin herhangi birinin aktif olduğu bilinmemektedir.Bikalutamid uygulamasını takiben, plazmada metabolitlerin sadece düşük konsantrasyonları saptanabilirken, değişmemiş bikalutamid baskın olarak bulunur. Tek doz uygulamayla (R)-Bikalutamid 5,8 günlük uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir, tekrarlanan uygulama ile ise 7 ila 10 günlük bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olur. Bu ise günde bir kez uygulama ile bikalutamid verilmesine izin verir.
Eliminasyon
Bikalutamid dışkı (%43) ve idrar (%34) yoluyla elimine edilir. Metabolitleri ise idrar ve safrada yaklaşık olarak eşit oranlarda elimine edilir. Hem bikalutamid hem de metabolitleri esas olarak olarak atılır.
Kaynakça
- ^ a b c d "Synthesis and biological activity of a novel series of nonsteroidal, peripherally selective androgen receptor antagonists derived from 1,2-dihydropyridono[5,6-g]quinolines". J. Med. Chem. 41 (4): 623-39. 1998. doi:10.1021/jm970699s. (PMID) 9484511.
- ^ "Bone anabolic effects of S-40503, a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator (SARM), in rat models of osteoporosis". Biol. Pharm. Bull. 26 (11): 1563-9. November 2003. doi:10.1248/bpb.26.1563. (PMID) 14600402.
- ^ a b "Tetrahydroquinolines as a novel series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators: structural requirements for better physicochemical and biological properties". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (21): 6310-3. 2011. doi:10.1016/j.bmcl.2011.08.118. (PMID) 21944856.
- ^ a b "Design and synthesis of tricyclic tetrahydroquinolines as a new series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators (SARMs)". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (6): 1744-7. 2011. doi:10.1016/j.bmcl.2011.01.073. (PMID) 21349712.
- ^ a b "(+)-(2R,5S)-4-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2,5-dimethyl-N-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3- yl]piperazine-1-carboxamide (YM580) as an orally potent and peripherally selective nonsteroidal androgen receptor antagonist". J. Med. Chem. 49 (2): 716-26. 2006. doi:10.1021/jm050293c. (PMID) 16420057.
- ^ "Structural basis for antagonism and resistance of bicalutamide in prostate cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (17): 6201-6. April 2005. doi:10.1073/pnas.0500381102. (PMC) 1087923 $2. (PMID) 15833816.
- ^ a b Singh SM, Gauthier S, Labrie F (February 2000). "Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships". Current Medicinal Chemistry. 7 (2): 211-47. doi:10.2174/0929867003375371. (PMID) 10637363.
- ^ Balaj, K.C. (25 April 2016). Managing Metastatic Prostate Cancer In Your Urological Oncology Practice. Springer. ss. 24-25. ISBN . 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (July 2002). "Bicalutamide functions as an androgen receptor antagonist by assembly of a transcriptionally inactive receptor". The Journal of Biological Chemistry. 277 (29): 26321-6. doi:10.1074/jbc.M203310200
. (PMID) 12015321.
- ^ a b c d Denis, Louis (6 Aralık 2012). Antiandrogens in Prostate Cancer: A Key to Tailored Endocrine Treatment. Springer Science & Business Media. ss. 128, 158, 203, 231-232. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
At daily doses of 10, 30 and 50 mg decreases of this range were noted in 33%, 53% and 83% of treated patients. [% PSA decline: 10 mg: 57%; 30 mg: 73%; 50 mg: 90%; 100 mg: 97%; 150 mg: 97%; CAS: 97%.]
- ^ a b "Androgen receptor localisation and turnover in human prostate epithelium treated with the antiandrogen, casodex". Journal of Molecular Endocrinology. 24 (3): 339-51. June 2000. doi:10.1677/jme.0.0240339. (PMID) 10828827.
- ^ a b c d e Cancer Clinical Pharmacology. OUP Oxford. 5 Mayıs 2005. ss. 229-230. ISBN . 10 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b c Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 24 Ocak 2012. ss. 1372-1373. ISBN . 3 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b Essential Cancer Pharmacology: The Prescriber's Guide. Lippincott Williams & Wilkins. 25 Ekim 2010. ss. 49-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b c Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. 2001. ss. 1119, 1196, 1208. ISBN . 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b c d e "The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action". Urology. 47 (1A Suppl): 13-25; discussion 29-32. January 1996. doi:10.1016/S0090-4295(96)80003-3. (PMID) 8560673.
- ^ Androgens in Health and Disease. Springer Science & Business Media. 27 Mayıs 2003. ss. 25-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b c d e "Enzalutamide and blocking androgen receptor in advanced prostate cancer: lessons learnt from the history of drug development of antiandrogens". Res Rep Urol. 10: 23-32. 2018. doi:10.2147/RRU.S157116. (PMC) 5818862 $2. (PMID) 29497605.
- ^ a b Furr, Barry J. A. (Haziran 1995). "Casodex: Preclinical Studies and Controversies". Annals of the New York Academy of Sciences (İngilizce). 761 (1): 79-96. doi:10.1111/j.1749-6632.1995.tb31371.x.
- ^ "Estrogenic side effects of androgen deprivation therapy". Reviews in Urology. 9 (4): 163-80. 2007. (PMC) 2213888 $2. (PMID) 18231613.
The incidence of gynecomastia varies with the type and duration of ADT.65,83 For example, it is reported in 40% to 80% of men on estrogen therapy (eg, DES), 40% to 70% of men on antiandrogens (bicalutamide, flutamide, or nilutamide, including > 50% with high-dose bicalutamide [150 mg]), 25% of men on combined androgen blockade (LHRH with an antiandrogen), and 10% to 15% of men on LHRH alone or after orchiectomy.66
- ^ a b c Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins. 2004. ss. 497, 521. ISBN . 11 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ "Testosterone/bicalutamide antagonism at the predicted extracellular androgen binding site of ZIP9". Biochim. Biophys. Acta. 1864 (12): 2402-2414. 2017. doi:10.1016/j.bbamcr.2017.09.012. (PMID) 28943399.
- ^ "ZIP9, a novel membrane androgen receptor and zinc transporter protein". Gen. Comp. Endocrinol. 257: 130-136. 2017. doi:10.1016/j.ygcen.2017.04.016. (PMID) 28479083.
- ^ "GPRC6A mediates the non-genomic effects of steroids". J. Biol. Chem. 285 (51): 39953-64. 2010. doi:10.1074/jbc.M110.158063. (PMC) 3000977 $2. (PMID) 20947496.
- ^ "Research on reproductive medicine in the pharmaceutical industry". Human Fertility. 1 (1): 56-63. 2009. doi:10.1080/1464727982000198131. (PMID) 11844311.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r "Bicalutamide: clinical pharmacokinetics and metabolism". Clinical Pharmacokinetics. 43 (13): 855-878. 2004. doi:10.2165/00003088-200443130-00003. (PMID) 15509184.
These data indicate that direct glucuronidation is the main metabolic pathway for the rapidly cleared (S)-bicalutamide, whereas hydroxylation followed by glucuronidation is a major metabolic pathway for the slowly cleared (R)-bicalutamide.
- ^ "Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer". Science. 324 (5928): 787-90. 2009. doi:10.1126/science.1168175. (PMC) 2981508 $2. (PMID) 19359544.
[...] bicalutamide has relatively low affinity for AR (at least 30-fold reduced relative to the natural ligand dihydrotestosterone (DHT)) (7), [...]
- ^ Furr (1997). "Relative potencies of flutamide and 'Casodex'". Endocrine-Related Cancer. 4 (2): 197-202. doi:10.1677/erc.0.0040197. ISSN 1351-0088.
'Casodex' has been used in both models; in the Shionogi mammary tumour, an independent study by Darbre & King (1990) shows that a 1000-fold excess of 'Casodex' completely inhibits the response to 5α-DHT. Inspection of the data shown by Luo et al. suggests that at least a 10 000-fold excess of 'Casodex' and around a 3500-fold excess of hydroxyflutamide is required to achieve complete inhibition of 5α-DHT-stimulated growth.
- ^ "The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies". European Urology. 29 Suppl 2 (2): 83-95. 1996. doi:10.1159/000473846. (PMID) 8717469.
- ^ a b Drug Management of Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. 14 Eylül 2010. ss. 56, 71-72, 75, 93. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Practical Urology: Essential Principles and Practice: Essential Principles and Practice. Springer Science & Business Media. 10 Mayıs 2011. ss. 225-. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
Normal reference ranges for serum total testosterone in adult men is generally considered to be 300–1,000 ng/dL (10–35 nmol/L).
- ^ Multidisciplinary Management of Prostate Cancer: The Role of the Prostate Cancer Unit. Springer Science & Business Media. 11 Nisan 2014. ss. 106-. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
The standard castrate level is <50 ng/dl. It was defined more than 40 years ago, when testosterone level testing was limited. However, current testing methods using chemiluminescence have found that the mean value of testosterone after surgical castration is 15 ng/dL.
- ^ a b c "Casodex® (bicalutamide) Tablets" (PDF). FDA. 27 Şubat 2017 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi.
- ^ a b c "COSUDEX® (bicalutamide) 150 mg tablets". TGA. 14 Eylül 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b c d e "Pharmacodynamics and pharmacokinetics of bicalutamide: defining an active dosing regimen". Urology. 47 (1A Suppl): 26-8; discussion 29-32. January 1996. doi:10.1016/S0090-4295(96)80004-5. (PMID) 8560674.
- ^ a b c d e f "Bicalutamide 150 mg: a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer" (PDF). Drugs. 66 (6): 837-50. 2006. doi:10.2165/00003495-200666060-00007. (PMID) 16706554. 28 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Kasım 2017.
- ^ a b c "Exploratory study of drug plasma levels during bicalutamide 150 mg therapy co-administered with tamoxifen or anastrozole for prophylaxis of gynecomastia and breast pain in men with prostate cancer". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 56 (4): 415-20. 2005. doi:10.1007/s00280-005-1016-1. (PMID) 15838655. 28 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b "Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer". Prostate. 39 (1): 47-53. April 1999. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(19990401)39:1<47::AID-PROS8>3.0.CO;2-X. (PMID) 10221266.
- ^ a b Prostate Cancer: Biology, Genetics, and the New Therapeutics. Springer Science & Business Media. 10 Kasım 2007. ss. 365-. ISBN . 20 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 30 Kasım 2015. ss. 704-708, 711, 1104. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Atlas of the Prostate. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 5, 190. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Testosterone: Action – Deficiency – Substitution. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 130, 276. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide. Springer Science & Business Media. 18 Eylül 2011. ss. 656-. ISBN .
- ^ a b Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 8 Kasım 2010. ss. 679-680. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
From a structural standpoint, antiandrogens are classified as steroidal, including cyproterone [acetate] (Androcur) and megestrol [acetate], or nonsteroidal, including flutamide (Eulexin, others), bicalutamide (Casodex), and nilutamide (Nilandron). The steroidal antiandrogens are rarely used.
- ^ Prostate Cancer: Science and Clinical Practice. Elsevier Science. 29 Eylül 2015. ss. 516-521, 534-540. ISBN . 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b c Yen & Jaffe's Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Management. Elsevier Health Sciences. 28 Ağustos 2013. ss. 688-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
Bone density improves in men receiving bicalutamide, most likely secondary to the 146% increase in estradiol and the fact that estradiol is the major mediator of bone density in men.
- ^ "Daily dosing with flutamide or Casodex exerts maximal antiandrogenic activity". Urology. 50 (6): 913-9. December 1997. doi:10.1016/S0090-4295(97)00393-2. (PMID) 9426723.
- ^ "Antiandrogens in the treatment of prostate cancer". European Urology. 51 (2): 306-13; discussion 314. February 2007. doi:10.1016/j.eururo.2006.08.043. (PMID) 17007995.
- ^ "Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: a highly significant medical progress based upon intracrinology". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 145: 144-56. January 2015. doi:10.1016/j.jsbmb.2014.05.012. (PMID) 24925260.
- ^ a b "Androgen Receptor-Targeted Treatments for Prostate Cancer: 35 Years' Progress with Antiandrogens". J. Urol. 200 (5): 956-966. May 2018. doi:10.1016/j.juro.2018.04.083. (PMID) 29730201.
- ^ Student (2019). "Anti-androgen hormonal therapy for cancer and other diseases". European Journal of Pharmacology. 866: 172783. doi:10.1016/j.ejphar.2019.172783. ISSN 0014-2999. (PMID) 31712062.
- ^ "The evolving role of enzalutamide on the treatment of prostate cancer". Future Oncol. 12 (5): 607-16. March 2016. doi:10.2217/fon.15.351. (PMC) 5551941 $2. (PMID) 26839021.
- ^ a b "Striving Toward a Cure for Prostate Cancer". J. Clin. Oncol. 34 (18): 2075-8. June 2016. doi:10.1200/JCO.2015.66.3146. (PMID) 27022121.
- ^ "Physiology and Disorders of Puberty". Williams Textbook of Endocrinology. 14. Philadelphia, PA: Elsevier. 6 Aralık 2019. ss. 1023-1164. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b c Osteoporosis. Academic Press. 8 Kasım 2007. ss. 1354-. ISBN . 11 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b Insulin Resistance and Polycystic Ovarian Syndrome: Pathogenesis, Evaluation, and Treatment. Springer Science & Business Media. 21 Aralık 2009. ss. 75-. ISBN . 19 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b Reproductive Endocrinology and Infertility: Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice. Springer Science & Business Media. 23 Mart 2010. ss. 163-. ISBN . 4 Temmuz 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b c GnRH, GnRH Analogs, Gonadotropins and Gonadal Peptides. CRC Press. 15 Kasım 1993. ss. 455-456. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
[...] when male levels of androgens are achieved in plasma, their effects on gonadotropin secretion are similar in women and men. [...] administration of flutamide in a group of normally-cycling women produced a clinical improvement of acne and hirsutism without any significant hormonal change. [...] All these data emphasize that physiological levels of androgens have no action on the regulation of gonadotropins in normal women. [...] Androgens do not directly play a role in gonadotropin regulation [in women].
- ^ Evidence-Based Dermatology. John Wiley & Sons. 22 Ocak 2009. ss. 529-. ISBN . 2 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ "Update on idiopathic hirsutism: diagnosis and treatment". Acta Clinica Belgica. 68 (4): 268-74. 2013. doi:10.2143/ACB.3267. (PMID) 24455796.
- ^ Costanzo Giulio Moretti, Laura Guccione, Paola Di Giacinto, Amalia Cannuccia, Chiara Meleca, Giulia Lanzolla, Aikaterini Andreadi, Davide Lauro (2016), Efficacy and Safety of Myo-Inositol Supplementation in the Treatment of Obese Hirsute PCOS Women: Comparative Evaluation with OCP+Bicalutamide Therapy, doi:10.1210/endo-meetings.2016.RE.5.SUN-153[]
- ^ a b c "Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer". Clinical Pharmacokinetics. 34 (5): 405-17. May 1998. doi:10.2165/00003088-199834050-00005. (PMID) 9592622.
- ^ "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37-48. February 2004. doi:10.1586/14737140.4.1.37. (PMID) 14748655.
In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].
- ^ a b c "Casodex 10-200 mg daily, used as monotherapy for the treatment of patients with advanced prostate cancer. An overview of the efficacy, tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose-ranging studies. Casodex Study Group". Eur. Urol. 33 (1): 39-53. 1998. doi:10.1159/000019526. (PMID) 9471040. 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b c d "Nonsteroidal antiandrogens: a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function". BJU International. 87 (1): 47-56. January 2001. doi:10.1046/j.1464-410x.2001.00988.x. (PMID) 11121992.
- ^ a b DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wolters Kluwer Health. 7 Ocak 2015. ss. 1142-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ "Effects on the endocrine system of long-term treatment with the non-steroidal anti-androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia". British Journal of Urology. 75 (3): 335-40. March 1995. doi:10.1111/j.1464-410X.1995.tb07345.x. (PMID) 7537602.
- ^ "Endocrine profiles during administration of the new non-steroidal anti-androgen Casodex in prostate cancer". Clin. Endocrinol. (Oxf). 41 (4): 525-30. October 1994. doi:10.1111/j.1365-2265.1994.tb02585.x. (PMID) 7525125.
- ^ "Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density, muscle strength and has significant health-related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer". BJU Int. 107 (12): 1923-9. June 2011. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.09726.x. (PMID) 20950306.
- ^ a b Campbell-Walsh Urology: Expert Consult Premium Edition: Enhanced Online Features and Print, 4-Volume Set. Elsevier Health Sciences. 25 Ağustos 2011. ss. 2938-2939, 2946. ISBN . 5 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ "Casodex (ICI 176,334), a new, non-steroidal anti-androgen. Early clinical results". Hormone Research. 32 Suppl 1: 77-81. 1989. doi:10.1159/000181316. (PMID) 2515147.
- ^ Peptides and Non Peptides of Oncologic and Neuroendocrine Relevance: From Basic to Clinical Research. Springer Science & Business Media. 6 Aralık 2012. ss. 231-. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
Pure anti-androgens can be given as monotherapy in the attempt to avoid the side effects caused by androgen-suppressive therapies (loss of libido, impotency, osteoporosis, pathological fractures, decrease of muscle mass and tone, progressive anaemia, asthenia, and depression) (Tyrrell, 1992). The use of these compounds in patients with intact gonads induces a condition of hypergonadotrophic hypergonadism, which allows high circulating levels of testosterone to be maintained.
- ^ "Effect of flutamide or cyproterone acetate on pituitary and testicular hormones in normal men". J. Clin. Endocrinol. Metab. 59 (5): 963-9. November 1984. doi:10.1210/jcem-59-5-963. (PMID) 6237116.
Since FLU is devoid of intrinsic hormonal activity, its antiandrogenic property leads to increased serum testosterone (T) levels and elevated gonadotropin values. The effect of this unique endocrine situation, which may be described as "hypergonadotropic hypergonadism."
- ^ "New alternative treatment in hirsutism: bicalutamide 25 mg/day". Gynecol. Endocrinol. 16 (1): 63-6. February 2002. doi:10.1080/gye.16.1.63.66. (PMID) 11915584.
- ^ "Combined Oral Contraception and Bicalutamide in Polycystic Ovary Syndrome and Severe Hirsutism: A Double-Blind Randomized Controlled Trial". J. Clin. Endocrinol. Metab. 103 (3): 824-838. March 2018. doi:10.1210/jc.2017-01186. (PMID) 29211888.
- ^ "Serum C-reactive protein (CRP) levels and insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome, and effect of bicalutamide on hirsutism, CRP levels and insulin resistance". Horm. Res. 62 (6): 283-7. 2004. doi:10.1159/000081973. (PMID) 15542929.
- ^ Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 1 Ocak 2016. ss. 752-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
GnRH analogues, both agonists and antagonists, severely suppress endogenous gonadotropin and testosterone production [...] Administration of GnRH agonists (e.g., leuprolide, goserelin) produces an initial stimulation of gonadotropin and testosterone secretion (known as a "flare"), which is followed in 1 to 2 weeks by GnRH receptor downregulation and marked suppression of gonadotropins and testosterone to castration levels. [...] To prevent the potential complications associated with the testosterone flare, AR antagonists (e.g., bicalutamide) are usually coadministered with a GnRH agonist for men with metastatic prostate cancer.399
- ^ "Reduction in undesired sexual hair growth with anandron in male-to-female transsexuals—experiences with a novel androgen receptor blocker". Clinical and Experimental Dermatology. 14 (5): 361-3. 1989. doi:10.1111/j.1365-2230.1989.tb02585.x. (PMID) 2612040.
- ^ "Merits and considerations in the use of anti-androgen". Journal of Steroid Biochemistry. 31 (4B): 731-7. 1988. doi:10.1016/0022-4731(88)90024-6. (PMID) 3143862.
- ^ a b Endocrinology Adult and Pediatric: Reproductive Endocrinology. Elsevier Health Sciences. 7 Mayıs 2013. ISBN . 25 Temmuz 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi.
Nonsteroidal antiandrogens (e.g., flutamide and nilutamide) are also used, but they increase gonadotropin secretion, causing increased secretion of testosterone and estradiol.119 The latter is desirable in this context, as it has feminizing effects.
- ^ Bach (2016). "Adjunct Management of Male Hypogonadism". Current Sexual Health Reports. 8 (4): 231-239. doi:10.1007/s11930-016-0089-7. ISSN 1548-3584.
- ^ "Short- and long-term effects of clomiphene citrate on the pituitary-testicular axis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 33 (6): 970-9. 1971. doi:10.1210/jcem-33-6-970. (PMID) 5135636.
Increase in serum LH levels ranged from 200–700% during the initial 21 days of clomiphene administration but then plateaued. Serum FSH levels exhibited a similar plateau after 35 days, with maximum titers 70–360% over control. The range in serum testosterone increments after 7 and 51 days of clomiphene administration was similar to that observed in serum gonadotrophin levels.
- ^ Clinical Neuroendocrinology. Elsevier. 2 Aralık 2012. s. 239. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
From the studies of Santen et al. (1971), it seems that a longer period of administration (51 days in their study) would cause an even greater rise in FSH and LH (70–360% and 200–700%, respectively).
- ^ "Treatment of bicalutamide-induced breast events". Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (12): 1773-9. December 2007. doi:10.1586/14737140.7.12.1773. (PMID) 18062751.
- ^ a b c d Molecular Therapies of Cancer. Springer. 22 Temmuz 2015. ss. 318-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
Compared to flutamide and nilutamide, bicalutamide has a 2-fold increased affinity for the Androgen Receptor, a longer half-life, and substantially reduced toxicities. Based on a more favorable safety profile relative to flutamide, bicalutamide is indicated for use in combination therapy with a Gonadotropin Releasing Hormone analog for the treatment of advanced metastatic prostate carcinoma.
- ^ "The pharmacokinetics of Casodex in laboratory animals". Xenobiotica. 21 (10): 1347-55. October 1991. doi:10.3109/00498259109043209. (PMID) 1796611.
- ^ a b "Development and validation of a highly sensitive LC-MS/MS-ESI method for the determination of bicalutamide in mouse plasma: application to a pharmacokinetic study". Biomed Chromatogr. 26 (12): 1589-95. December 2012. doi:10.1002/bmc.2736. (PMID) 22495777.
- ^ "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer: history of clinical development". The Prostate. 34 (1): 61-72. January 1998. doi:10.1002/(SICI)1097-0045(19980101)34:1<61::AID-PROS8>3.0.CO;2-N. (PMID) 9428389.
- ^ a b "Tolerability, efficacy and pharmacokinetics of bicalutamide 300 mg, 450 mg or 600 mg as monotherapy for patients with locally advanced or metastatic prostate cancer, compared with castration". BJU International. 98 (3): 563-72. September 2006. doi:10.1111/j.1464-410X.2006.06275.x. (PMID) 16771791.
- ^ "Clinical progress with a new antiandrogen, Casodex (bicalutamide)". Eur. Urol. 29 Suppl 2 (2): 96-104. 1996. doi:10.1159/000473847. (PMID) 8717470.
- ^ a b c d e Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. 2008. ss. 121, 1288, 1290. ISBN . 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ a b Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2013. Jones & Bartlett Publishers. 28 Aralık 2012. ss. 51-. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Nuclear Receptors: Current Concepts and Future Challenges. Springer Science & Business Media. 11 Mart 2010. ss. 160, 167. ISBN . 10 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ The Cardioprotective Role of HRT: A Clinical Update. CRC Press. 15 Mayıs 1996. ss. 14-. ISBN . 1 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ a b "Androgen receptor antagonists for prostate cancer therapy". Endocrine-Related Cancer. 21 (4): T105-18. August 2014. doi:10.1530/ERC-13-0545. (PMID) 24639562.
- ^ ""Casodex" (ICI 176,334)--a new, pure, peripherally-selective anti-androgen: preclinical studies". Hormone Research. 32 Suppl 1 (1): 69-76. 1989. doi:10.1159/000181315. (PMID) 2533159.
- ^ "ICI 176,334: a novel non-steroidal, peripherally selective antiandrogen". The Journal of Endocrinology. 113 (3): R7-9. June 1987. doi:10.1677/joe.0.113R007. (PMID) 3625091.
- ^ "Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma: a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety, efficacy and long-term endocrine effects of monotherapy". The Journal of Urology. 154 (6): 2110-4. December 1995. doi:10.1016/S0022-5347(01)66709-0. (PMID) 7500470.
- ^ a b "Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators (SARMs)". Drug Discovery Today. 12 (5–6): 241-8. March 2007. doi:10.1016/j.drudis.2007.01.003. (PMC) 2072879 $2. (PMID) 17331889.
- ^ "What implications do the tolerability profiles of antiandrogens and other commonly used prostate cancer treatments have on patient care?". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 132 Suppl 1: S27-35. August 2006. doi:10.1007/s00432-006-0134-4. (PMID) 16896883.
- ^ a b "Enantiomer selective glucuronidation of the non-steroidal pure anti-androgen bicalutamide by human liver and kidney: role of the human UDP-glucuronosyltransferase (UGT)1A9 enzyme". Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 113 (2): 92-102. August 2013. doi:10.1111/bcpt.12071. (PMC) 3815647 $2. (PMID) 23527766.
- ^ "An evaluation of bicalutamide in the treatment of prostate cancer". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 3 (9): 1313-28. September 2002. doi:10.1517/14656566.3.9.1313. (PMID) 12186624.
The clearance of bicalutamide occurs pre- dominantly by hepatic metabolism and glucuronidation, with excretion of the resulting inactive metabolites in the urine and faces.
- ^ Handbook of Clinical Drug Data. Canadian Medical Association Journal. 128. McGraw Hill Professional. 22 Ağustos 2001. s. 245. ISBN . (PMC) 1875767 $2. (PMID) 20313924. 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
With an oral dose of 50 mg/day, bicalutamide attains a peak serum level of 8.9 mg/L (21 μmol/L) 31 hr after a dose at steady state. CI of (R)-bicalutamide is 0.32 L/hr. The active (R)-enantiomer of bicalutamide is oxidized to an inactive metabolite, which, like the inactive (S)-enantiomer, is glucuronidated and cleared rapidly by elimination in the urine and feces.165
- ^ "Nilutamide: an antiandrogen for the treatment of prostate cancer". The Annals of Pharmacotherapy. 31 (1): 65-75. 1997. doi:10.1177/106002809703100112. (PMID) 8997470.
page 67: Currently, information is not available regarding the activity of the major urinary metabolites of bicalutamide, bicalutamide glucuronide, and hydroxybicalutamide glucuronide.
- ^ Mosby's 2014 Nursing Drug Reference – Elsevieron VitalSource. Elsevier Health Sciences. 17 Nisan 2013. ss. 193-194. ISBN . 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2022.
- ^ Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer. Springer Science & Business Media. 5 Şubat 2010. ss. 350-. ISBN . 29 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi.
- ^ "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37-48. February 2004. doi:10.1586/14737140.4.1.37. (PMID) 14748655.
In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].
Fradet Y (February 2004). "Bicalutamide (Casodex) in the treatment of prostate cancer". Expert Review of Anticancer Therapy. 4 (1): 37–48. doi:10.1586/14737140.4.1.37. PMID 14748655. 34153031.In contrast, the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups (6.3 vs. 6.4%, respectively) in the EPC program [71].
wikipedia, wiki, viki, vikipedia, oku, kitap, kütüphane, kütübhane, ara, ara bul, bul, herşey, ne arasanız burada,hikayeler, makale, kitaplar, öğren, wiki, bilgi, tarih, yukle, izle, telefon için, turk, türk, türkçe, turkce, nasıl yapılır, ne demek, nasıl, yapmak, yapılır, indir, ücretsiz, ücretsiz indir, bedava, bedava indir, mp3, video, mp4, 3gp, jpg, jpeg, gif, png, resim, müzik, şarkı, film, film, oyun, oyunlar, mobil, cep telefonu, telefon, android, ios, apple, samsung, iphone, xiomi, xiaomi, redmi, honor, oppo, nokia, sonya, mi, pc, web, computer, bilgisayar
Bir steroid olmayan antiandrojen nonsteroidal antiandrogen NSAA olan bikalutamidin farmakolojisi iyi karakterize edilmistir Farmakodinamik acidan bikalutamid testosteron ve dihidrotestosteron DHT gibi androjenlerin biyolojik hedefi olan androjen reseptorunun AR secici antagonisti olarak islev gorur Androjen reseptorunu etkinlestirme kapasitesi yoktur Androjen seviyelerini dusurmez ve baska onemli bir hormonal aktivitesi yoktur Ilac androjen reseptoru antagonist aktivitesi nedeniyle etkilere sahiptir ve androjen ostrojen ve norosteroid uretimini ve seviyelerini artirabilir Bu indirekt ostrojenik etkiler cinsel islevin korunmasi gibi avantajlar ve jinekomasti gibi dezavantajlarla cerrahi ve tibbi kastrasyona kiyasla bikalutamid monoterapisinin cesitli farkliliklariyla sonuclanir Bikalutamid kanserde birikmis mutasyonlar nedeniyle gec evre prostat kanserini paradoksal olarak uyarabilir Monoterapi olarak kullanildiginda bikalutamid ostrojenik etkileri nedeniyle erkeklerde meme gelisimini indukleyebilir Diger antiandrojenlerin aksine testisler ve fertilite uzerinde daha az olumsuz etkisi olabilir Farmakokinetik acidan bikalutamid agiz yoluyla alindiginda iyi emilir Ancak yuksek dozlarda emilim azalir 4 ila 12 hafta tedaviden sonra maksimum sabit seviyeye ulasir Bikalutamid baslica albumine olmak uzere genis plazma protein baglanmasi gosterir Kan beyin bariyerini gecer ve merkezi sinir sisteminde etkiler gosterir Bikalutamid karacigerde ve ile metabolize edilir Bikalutamidin metabolitlerinin aktif oldugu bilinmemektedir Ilac cok uzun bir biyolojik yari omre sahiptir tek doz ile 6 gun ve tekrarlanan uygulama ile 7 ila 10 gun Bikalutamid ve metabolitleri esas olarak konjugatlar seklinde idrar diski ve safrada edilir Bikalutamidin farmakokinetigi gida alimi yas vucut agirligi bobrek yetmezligi veya hafif orta derecede karaciger yetmezliginden etkilenmez ancak etnik koken bazi durumlarda farmakokinetigini etkileyebilir FarmakodinamikAndrojen ve progesteron reseptorlerinde bikalutamid ve diger antiandrojenler Antiandrojen AR PR BKi nM IC50 nM Imax IC50 nM Imax Bikalutamid 117 157 78 1 819 88Siproteron asetat 14 26 48 gt 10 000 12Hidroksiflutamid 27 15 83 2 013 90Mifepriston 22 5 75 0 18 96Notlar IC50 degerleri fonksiyonel antagonizma icindir I max maksimum inhibisyondur Kaynak Steroid hormon reseptorlerinde bikalutamidin afinitesi Molekul AR PR ER GR MRBikalutamid 14 54 3 500 7 200 gt 1 000 000 44 000 320 000 360 000Dihidrotestosteron 0 5 3 1 280 440 38 000 340 000 2 700 20 000 2 100 2 300Notlar Degerler baglanma inhibisyonu afinite icin Ki ya da IC50 nM dir Kaynaklar Antiandrojenik aktivite W741L konum 741 W L mutant AR LBD ve R bikalutamid kristal yapisi Bikalutamid androjen seks hormonlari testosteron ve dihidrotestosteronun DHT ana biyolojik hedefi olan androjen reseptorunun AR secici kompetitif tam antagonistidir IC50 159 243 nM Normal fizyolojik kosullarda androjen reseptorunu etkinlestirme kapasitesi yoktur Androjen reseptoru uzerinde kompetitif antagonizmaya ek olarak AR yikimini hizlandirdigi da bulunmustur ve bu etkiside antiandrojen etkisine dahil olabilir Bikalutamidin aktivitesi R izomerindedir R izomeri S izomerine kiyasla androjen reseptorune 30 kat daha fazla afiniteye sahiptir R izomerin seviyesi ayni zamanda kararli durumda S izomerininkinden 100 kat daha yuksektir Siproteron asetat CPA ve gibi steroidal antiandrojenlerin SAA aksine diger ER PR GR veya MR ile onemli bir etkilesime girmez Bu yuzden klinik olarak iliskili ek hedef disi hormonal aktivite ostrojenik veya antiostrojenik progestojenik veya glukokortikoid veya mineralokortikoid antimineralokortikoid Bununla birlikte bikalutamidin PR icin zayif afiniteye sahip oldugu bildirilmistir AR ye afinitesine kiyasla 100 ila 500 kat daha dusuk ve PR uzerinde de bir antagonist olarak islev gorur bir calismaya gore 12 kat daha dusuk fonksiyonel inhibisyon Bu nedenle klinik onemi bilinmemekle birlikte bikalutamid aktiviteye de sahip olabilir Bikalutamid inhibe etmez ve androjen steroidogenezinde rol oynayan diger enzimleri inhibe ettigi bilinmemektedir ornegin CYP17A1 Her ne kadar bikalutamid ostrojen reseptorlerine baglanmasa da erkeklerde monoterapi olarak kullanildiginda androjen reseptoru blokajina ikincil olarak ostrojen seviyelerini artirabilir ve bu nedenle dolayli olarak ostrojen reseptorlerini bir dereceye kadar aktive edebilir ve dolayisiyla bazi dolayli ostrojenik etkilere sahip olabilir Ayrica steroidal antiandrojenlerin aksine bikalutamid vucuttaki androjen uretimini inhibe etmez veya baskilamaz yani bir veya olarak islev gormez bunun yerine sadece androjen baglanmasini bloke ederek ve bu yolla androjen reseptor aktivasyonunu engelleyerek antiandrojen etkisiri aracilik gosterir Cekirdekte bulunan klasik AR ye ek olarak bikalutamid ayni zamanda potent bir bir mAR ve antagonisti olarak tanimlanmistir IC50 66 3 nM Testosteronun K d 17 9 nM degerine kiyasla Bu protein prostat kanseri ve meme kanserinde rol aldigi dusunulmektedir Diger yandan bikalutamid baska bir mAR olan GPRC6A nin aracilik ettigi testosteron sinyalini etkilememektedir Ilac seviyeleri androjen seviyeleri ve etkinlik AR icin bikalutamidin afinitesi prostat bezindeki reseptorun ana endojen ligandi DHT ye kiyasla yaklasik 30 ila 100 kat daha dusuktur IC50 3 8 nM Bununla birlikte yeterince yuksek bikalutamid konsantrasyonlari 1 000 ila 10 000 kat daha fazla AR nin DHT ve testosteron gibi androjenler tarafindan aktivasyonunu ve buna bagli olarak androjene duyarli genlerin transkripsiyonunun ve iliskili etkilerin artisini tamamen onleyebilir Kararli durumda testosteron duzeyleri icin normal yetiskin erkek araligina gore 300 1 000 ng dL 50 mg gun dozunda dolasimdaki bikalutamid konsantrasyonlari testosteron seviyesinden kabaca 600 ila 2 500 kat daha yuksek 150 mg gun dozunda yaklasik 1 500 ila 8 000 kat daha yuksekken bikalutamid konsantrasyonu cerrahi kastrasyon uygulanmis erkeklerde bulunan ortalama testosteron duzeyine gore 15 ng dL 50 mg gun dozunda yaklasik 42 000 kat daha yuksektir Farkli dozlarda mg gun bikalutamid monoterapisi ve kastrasyon monoterapisi ile medyan PSA dususu Testosteron dolasimdaki DHT ise prostat bezindeki ana androjendir Dolasimdaki DHT seviyeleri nispeten dusuktur ve testosteron seviyesinin yaklasik 10 u kadardir Tersine prostat bezindeki DHT konsantrasyonu dolasimdaki DHT seviyesinden 8 10 kat daha yuksektir Bunun nedeni prostat bezinde testosterondan DHT olusumunu cok verimli bir sekilde katalize eden ve boylece intraprostatik testosteronun 90 indan fazlasinin DHT ye donusturulmesine yol acan yuksek 5a reduktaz ekspresyonudur Testosterona gore DHT biyo assay lerde 2 5 ila 10 kat daha potent bir AR agonistidir ve bu nedenle kiyaslandiginda cok daha guclu bir androjendir Bu nedenle AR sinyali prostat bezinde son derece yuksektir ve prostat kanseri tedavisinde bikalutamid monoterapisinin etkinligi kabaca GnRH analoglari denk bir sekilde guclu bir AR antagonize etme kapasitesi gosterir Ote yandan GnRH analogu monoterapisi prostat bezindeki DHT seviyesinde sadece 50 ila 60 lik bir azalma saglar CAB cerrahi hadim veya bir GnRH analogu ile bikalutamid kombinasyonu ise prostat kanseri tedavisinde her iki modalitenin tek basina verilmis haline gore onemli olcude daha etkilidir Bikalutamid monoterapisinin prostat kanseri buyumesinin bir belirteci olan prostat spesifik antijeninin PSA dolasimdaki seviyelerini 10 mg gun dozunda 57 oraninda 30 mg gun dozunda 73 50 mg gun dozunda 90 100 mg gun dozunda 97 ve 150 mg gun dozunda 97 azalttigi bulunmustur 50 mg gun dozunda CAB nin bir parcasi olarak verildiginde ise PSA da 97 azalma gozlemlenmistir Bikalutamid monoterapisinin dolasimdaki medyan PSA duzeylerini 100 mg gun dozunda 3 ayda 86 7 150 mg gun dozunda 91 1 200 mg gun dozunda 93 8 azalttigi da bildirilmistir 200 mg gun monoterapi dozunun uzerinde 600 mg gun dozuna kadar PSA seviyelerindeki dususler bir platoya ulasir Birinci nesil NSAA larin standart dozda kullanildigi CAB tedavisinde yuksek ilac seviyelerine ragmen AR icin nispeten dusuk afiniteleri nedeniyle prostat bezinde DHT nin 5 ila 10 u bloke olmamis kalabilir Buna uygun olarak enzalutamid ve gibi bikalutamide gore 5 ila 10 kat daha fazla afiniteye sahip ikinci nesil NSAA lar kullanildiginda prostat kanserinin tedavisinde bikalutamid bilesiginden cok daha etkili oldugu tespit edilmistir Bununla birlikte enzalutamidin omru 3 4 kat daha fazla uzattigini soyleyen CAB bileseni olarak bikalutamid ve enzalutamidi karsilastiran TERRAIN ve STRIVE calismalarinda kullanilan enzalutamid dozu 160 mg bikalutamid dozunun 50 mg 3 katinin uzerindeydi Sonuc olarak bu calismada ve CAB icin genelde kullanilan 50 mg gun bikalutamid dozunun suboptimal oldugu one surulmustur Bu CAB bileseni olarak 150 ila 200 mg gunluk bikalutamid kullanildiginda PSA azalmasindaki plato ile uyumludur Kadinlarda erkeklere gore toplam testosteron seviyeleri 20 kat ve serbest testosteron seviyeleri 40 kat daha dusuktur Ek olarak bikalutamid monoterapisi erkeklerde testosteron duzeylerini 2 kata kadar artirabilirken kadinlarda testosteron duzeylerini artirmaz Bu nedenlerle cok daha dusuk dozlarda bikalutamid orn hirsutizm calismalarinda 25 mg gun kadinlarda anlamli antiandrojenik etkililige sahip bir sekilde kullanilabilir Bikalutamid hipotalamik hipofiz glanduler akslar ve cinsiyet hormonu uretimi Erkeklerde bikalutamid ve testosteron seviyeleri Dozlama Once a Sonra Fark Degisiklik10 mg gun 400 ng dL 490 520 ng dL 90 120 ng dL 21 29 30 mg gun 320 ng dL 490 550 ng dL 170 230 ng dL 55 73 50 mg gun 370 ng dL 550 610 ng dL 180 240 ng dL 46 62 100 mg gun 320 ng dL 460 490 ng dL 140 170 ng dL 45 55150 mg gun 290 ng dL 460 490 ng dL 170 200 ng dL 60 70 200 mg gun 320 ng dL 520 550 ng dL 200 230 ng dL 64 73 Dipnotlar a 29 ila 85 gunluk tedaviden sonra Kaynaklar AR nin hipofiz bezi ve hipotalamusta bikalutamid tarafindan bloke edilmesi androjenlerin hipotalamik hipofiz gonadal HPG ekseninde engeller ve luteinize edici hormon LH salgilanmasinda ve LH seviyelerinde artisa neden olur Folikul uyarici hormon FSH seviyeleri aksine esasen degismeden kalir LH duzeyindeki artis androjen ve ostrojen duzeylerinde yukselmeye yol acar 150 mg gun dozda bikalutamidin testosteron duzeylerini yaklasik 1 5 ila 2 kat 59 97 artis ve ostradiol duzeylerini yaklasik 1 5 ila 2 5 kat 65 146 artis arttirdigi bulunmustur DHT seviyeleri de daha az oranda 24 30 olmak uzere ostradiol seviyelerindeki artisa ikincil olarak SHBG ve prolaktin konsantrasyonlari da artar sirasiyla 8 42 ve 40 65 Erkeklerde bikalutamid monoterapisi ile uretilen estradiol konsantrasyonu premenopozal bir kadinin estradiol konsantrasyonlarina yakindir testosteron seviyesi ise genellikle normal erkek araliginin ust sinirinda kalir ve nadiren onu asar Gunde 10 mg 30 mg ve 50 mg dozlarinda bikalutamidin prostat kanserli erkeklerde cinsiyet hormonu seviyeleri uzerinde orta derecede bir etki gosterdigi bulunmustur bu ilacin erkeklerde 10 mg gun kadar dusuk bir dozda klinik olarak anlamli antiandrojen etkilerine sahip olduguna dair bir gostergedir NSAA monoterapisi ile iliskili yuksek gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri olarak tanimlanabilecek bir endokrin durumdur Bikalutamid androjen ve ostrojen duzeylerini yalnizca erkeklerde artirir ve kadinlarda buna yol acmaz Bunun nedeni androjen duzeylerinin kadinlarda nispeten daha dusuk olmasi ve buna karsilik HPG aksinda cok az veya hic bazal baski olusturmamasidir Polikistik over sendromu olan veya olmayan hirsutizmli kadinlarda 25 veya 50 mg gun 6 ila 12 ay bikalutamid tedavisinde total testosteron serbest testosteron dihidrotestosteron ostradiol androstenedion A4 dehidroepiandrosteron DHEA DHEA S 3a ADG progesteron 17a hidroksiprogesteron 17a OHP LH FSH prolaktin veya SHBG duzeylerinde minimal degisiklik olmus veya hic degisiklik olmamistir Ancak polikistik over sendromlu kadinlarda yapilan bir calismada 25 mg gun bikalutamidin toplam ve serbest testosteron duzeylerini anlamli derecede azalttigi ve SHBG duzeylerini anlamli derecede artirdigi bulunmustur Kadinlarda hormon seviyelerindeki minimal degisikliklere ek olarak bikalutamid monoterapisi erkeklerde gonadotropin ve cinsiyet hormonu seviyelerini artirsa da bikalutamidin bir GnRH analogu ostrojen veya progestojen gibi bir antigonadotropin ile kombine edilmesi durumunda bu ilaclar HPG aksinda olumsuz geri bildirimi devam ettirdigi icin bu durum ortaya cikmayacaktir Bikalutamid monoterapisi ile testosteron seviyelerinin yukselmesinin ancak neredeyse her zaman normal erkek araliginda kalmasinin nedeninin estradiolun guclu bir sekilde antigonadotropik olmasi ve LH sekresyonunu sinirlama etkisiyle es zamanli olarak artan estradiol seviyelerine bagli oldugu dusunulmektedir Aslinda estradiol gonadotropin salgisinin testosterondan cok daha guclu bir inhibitorudur ve dolasimdaki estradiol konsantrasyonlari erkeklerde testosteronunkinden cok daha dusuk olmasina ragmen yine de estradiolun erkeklerde gonadotropin salgisinin ana geri besleme duzenleyicisi oldugu soylenir Buna gore antiostrojenik aktiviteye sahip secici bir ostrojen reseptor modulatoru olan klomifenin hipogonadizmli erkeklerde testosteron seviyelerini baslangic degerlerinin 250 sine kadar arttirdigi bulunmustur ve normal erkeklerde klomifen tedavisi ile ilgili bir calismada testosteron seviyelerinde gonadotropinlerde gorulen artislara benzer sekilde FSH ve LH seviyelerinin sirasiyla 70 360 ve 200 700 arttigi bulunmustur Sistemik veya dolasimdaki estradiole ek olarak hipotalamus ve hipofiz bezinde testosteronun estradiole lokal aromatizasyonu gonadotropin sekresyonunun baskilanmasina katkida bulunabilir Bikalutamid erkeklerde arttirdigi testosteron duzeylerinin etkilerini daha fazlasiyla bloke eder ve bu prostat kanseri tedavisinde GnRH analogu tedavisi kadar etkili olmasiyla kanitlanmistir Bununla birlikte aksine yuksek ostrojen seviyelerinin etkileri bikalutamid tarafindan karsilanmaz ve bu ilacin erkeklerde feminize edici yan etkilerinden orn jinekomasti buyuk olcude sorumludur Farmakokinetikbikalutamid seviyeleri 50 mg gun 150 mg gunC lt sub gt maks lt sub gt lt abbr gt 0 77 mg mL 1 8 mmol L 1 4 mg mL 3 3 mmol L t lt sub gt maksimum lt sub gt lt abbr gt 31 saat 39 saatCss 8 85 mg mL 20 6 mmol L 21 6 28 5 mg mL 50 2 66 3 mmol L tss 4 12 hafta 4 12 haftaNotlar Tum degerler R bikalutamid icindir Kaynaklar Bikalutamidin farmakokinetigi gida yas vucut agirligi bobrek yetmezligi ve hafif orta derecede karaciger yetmezliginden etkilenmez Bununla birlikte bikalutamidin kararli durum konsantrasyonlarinin Japon bireylerde Kafkasyalilara gore daha yuksek oldugu gozlenmistir bu da bazi durumlarda etnisitenin bikalutamidin farmakokinetigindeki farkliliklar ile iliskili olabilecegini gostermektedir Absorpsiyon Bikalutamid oral uygulamayi takiben buyuk olcude ve iyi emilir ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez Insanlarda bikalutamidin mutlak biyoyararlanimi suda cozunurlugunun cok dusuk olmasi ve dolayisiyla kullanilabilir bir intravenoz formulasyonun olmamasi nedeniyle bilinmemektedir Bununla birlikte bikalutamidin mutlak biyoyararlaniminin hayvanlarda dusuk dozlarda yuksek oldugu bulunmustur 10 mg kg da farelerde 109 1 mg kg da sicanlarda 72 0 1 mg kg da kopeklerde 100 ancak artan dozlarla biyoyararlanim azalir yani bikalutamidin biyoyararlanimi yuksek dozlarda dusuktur 250 mg kg da sicanlarda 10 100 mg kg da kopeklerde 31 Buna uygun olarak insanlarda R yavas ve kapsamlidir ancak doyurulabilirdir kararli durum seviyeleri 150 mg gun e kadar bir dozajda dogrusal olarak daha yuksek dozlarda dogrusal olmayan sekilde artmaktadir 100 ila 200 mg gun arasindaki daha yuksek dozlarda bikalutamidin emilimi yaklasik olarak dogrusaldir 150 mg gun un uzerinde dogrusalliktan kucuk ama gittikce artan bir sapma vardir R bikalutamidin geometrik ortalama kararli durum konsantrasyonlari acisindan dogrusalliktan sapmalar 100 150 200 ve 300 mg gun luk dozlarda sirasiyla 4 13 17 ve 32 idi 300 mg gun un uzerindeki bikalutamid dozlari ile R bikalutamidin kararli durum seviyelerinde bir plato vardir ve buna bagli olarak 300 ila 600 mg gun bikalutamid dozlari dolasimda benzer R bikalutamid konsantrasyonlari ve klinik olarak etkinlik tolere edilebilirlik ve toksisite acisindan benzer etkilerle sonuclanir 150 mg gun bikalutamide gore R bikalutamid seviyeleri 200 mg gun luk bir dozda yaklasik 15 300 mg gun dozda yaklasik 50 daha yuksektir R bikalutamidin aksine aktif olmayan enantiyomer S bikalutamid cok daha hizli emilir ayni zamanda dolasimdan da daha hizli temizlenir Ilacin kararli durum konsantrasyonlarina dolasimdaki R bikalutamid seviyelerinin yaklasik 10 ila 20 kat artan bir birikimi ile dozajdan bagimsiz olarak 4 ila 12 haftalik uygulamadan sonra ulasilir Kararli duruma ulasmak icin gereken bu nispeten uzun sure bikalutamidin uzun eliminasyon yari omrunun bir sonucudur Tek 50 mg ve 150 mg bikalutamid dozlariyla R Cmax sirasiyla 0 77 mg mL 1 8 mmol L 31 saatte ve 1 4 mg mL 3 3 mmol L 39 saatte dir R bikalutamid in 50 mg gun ve 150 mg gun bikalutamid ile kararli durum ortalama plazma konsantrasyonlari Css sirasiyla 8 85 mg mL 20 6 mmol L ve 21 6 mg mL 50 2 mmol L dir Baska bir calismada 150 mg gun bikalutamid ile R bikalutamidin ortalama plazma konsantrasyonlari tedavinin 28 ve 84 gunlerinde 4 ve 12 haftalarda sirasiyla 19 4 mg mL 45 1 mmol L ve 28 5 mg mL 66 3 mmol L bulunmustur Dagilim R bikalutamidin kararli durumdaki oral V SS F tek bir 5 ila 80 mg lik oral uygulama ile 22 53 3 71 L ila 25 38 2 69 L arasinda degisir Bikalutamid proteine yuksek oranda baglidir rasemik bikalutamid icin 96 1 R bikalutamid icin 99 6 ve bu baglanma esas olarak albumine olur SHBG ye karsi ihmal edilebilir bir afiniteye sahiptir afinitesi yoktur Bikalutamidin doku iyi karakterize edilmemistir Bununla birlikte bikalutamid ile yapilan dagilim calismalari anabolik orn kas birikimin meydana gelmedigini gostermistir Insanlarda hepatik bikalutamid konsantrasyonlari hakkinda mevcut bir veri yoktur ancak bir sican calismasi oral bikalutamid tedavisinin plazmaya gore karacigerde 4 kat daha yuksek ilac konsantrasyonlari ile sonuclandigini gostermistir agizdan verilen ilaclarda yaygin bir bulgudur sebebi ise dolasima ulasmadan once gecilen 150 mg gun bikalutamid alan erkeklerde ejakulattaki R bikalutamid konsantrasyonu 4 9 mg mL 11 mmol L olarak bulunmus ve cinsel iliski sirasinda bir kadin partnere potansiyel olarak gecebilecek ilac miktari dusuk olarak kabul edilmistir tahmini 0 3 mg kg Bu miktar laboratuvar hayvanlarinin yavrularinda degisiklikleri induklemek icin gereken miktarin altindadir Hayvan arastirmalarina dayanarak baslangicta bikalutamidin kan beyin bariyerini gecerek merkezi sinir sistemine gecemedigi ve bu nedenle insanlarda Bu sonuc bikalutamidin test edilen bircok hayvan turunde sican ve kopekler dahil LH ve testosteron seviyelerini arttirmamasiyla cikarilmistir AR antagonistleri normalde bunu hipotalamus ve hipofiz bezinde AR yi dolayisiyla HPG aksini inhibe ederek yapar Ancak insanlarda bikalutamidin LH ve testosteron duzeylerini flutamid ve nilutamide gore karsilastirilabilir bir olcude arttirdigi bulunmustur Bu 10 mg gun luk cok dusuk bir dozda bile onemli olcude meydana gelir Bu nedenle bikalutamidin merkezi sinir sistemine gecisinde turler arasi farkliliklar oldugu ilacin kan beyin bariyerini gectigi ve insanlarda merkezi islevleri etkiledigi gorulmektedir Bu erkeklerde artan testosteron seviyelerine ragmen sicak basmasi ve cinsel ilginin azalmasi gibi bikalutamidin potansiyel yan etkilerini destekler niteliktedir Metabolizma Bikalutamidin metabolizmasi hepatik ve Aktif olmayan S enantiyomeri esas olarak ile metabolize edilir ve aktif R izomeri ise yavas ve ardindan glukuronidasyona tabi tutulur Buna gore aktif R enantiyomeri S izomerinden cok daha uzun bir eliminasyon yari omrune sahiptir ve dolasimdaki R bikalutamid seviyeleri tek bir dozdan sonra ve kararli durumda S bikalutamidinkinden sirasiyla 10 20 kat ve 100 kat daha yuksektir R Bikalutamid sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafindan neredeyse tamamen hidroksilasyon yoluyla R hidroksibikalutamide metabolize edilir Bikalutamid ayrica bir tarafindan glukuronide edilir ve bu sekilde R hidroksibikalutamidden R hidroksibikalutamid glukuronid olusur Bikalutamidin aktif olmayan S enantiyomerine benzer sekilde R hidroksibikalutamid glukuronide edilir ve dolasimdan hizla temizlenir Bikalutamid metabolitlerinin herhangi birinin aktif oldugu bilinmemektedir Bikalutamid uygulamasini takiben plazmada metabolitlerin sadece dusuk konsantrasyonlari saptanabilirken degismemis bikalutamid baskin olarak bulunur Tek doz uygulamayla R Bikalutamid 5 8 gunluk uzun bir eliminasyon yari omrune sahiptir tekrarlanan uygulama ile ise 7 ila 10 gunluk bir eliminasyon yari omrune sahip olur Bu ise gunde bir kez uygulama ile bikalutamid verilmesine izin verir Eliminasyon Bikalutamid diski 43 ve idrar 34 yoluyla elimine edilir Metabolitleri ise idrar ve safrada yaklasik olarak esit oranlarda elimine edilir Hem bikalutamid hem de metabolitleri esas olarak olarak atilir Kaynakca a b c d Synthesis and biological activity of a novel series of nonsteroidal peripherally selective androgen receptor antagonists derived from 1 2 dihydropyridono 5 6 g quinolines J Med Chem 41 4 623 39 1998 doi 10 1021 jm970699s PMID 9484511 Bone anabolic effects of S 40503 a novel nonsteroidal selective androgen receptor modulator SARM in rat models of osteoporosis Biol Pharm Bull 26 11 1563 9 November 2003 doi 10 1248 bpb 26 1563 PMID 14600402 a b Tetrahydroquinolines as a novel series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators structural requirements for better physicochemical and biological properties Bioorg Med Chem Lett 21 21 6310 3 2011 doi 10 1016 j bmcl 2011 08 118 PMID 21944856 a b Design and synthesis of tricyclic tetrahydroquinolines as a new series of nonsteroidal selective androgen receptor modulators SARMs Bioorg Med Chem Lett 21 6 1744 7 2011 doi 10 1016 j bmcl 2011 01 073 PMID 21349712 a b 2R 5S 4 4 cyano 3 trifluoromethyl phenyl 2 5 dimethyl N 6 trifluoromethyl pyridin 3 yl piperazine 1 carboxamide YM580 as an orally potent and peripherally selective nonsteroidal androgen receptor antagonist J Med Chem 49 2 716 26 2006 doi 10 1021 jm050293c PMID 16420057 Structural basis for antagonism and resistance of bicalutamide in prostate cancer Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 17 6201 6 April 2005 doi 10 1073 pnas 0500381102 PMC 1087923 2 PMID 15833816 a b Singh SM Gauthier S Labrie F February 2000 Androgen receptor antagonists antiandrogens structure activity relationships Current Medicinal Chemistry 7 2 211 47 doi 10 2174 0929867003375371 PMID 10637363 Balaj K C 25 April 2016 Managing Metastatic Prostate Cancer In Your Urological Oncology Practice Springer ss 24 25 ISBN 978 3 319 31341 2 8 Eylul 2017 tarihinde kaynagindan arsivlendi Masiello D Cheng S Bubley GJ Lu ML Balk SP July 2002 Bicalutamide functions as an androgen receptor antagonist by assembly of a transcriptionally inactive receptor The Journal of Biological Chemistry 277 29 26321 6 doi 10 1074 jbc M203310200 PMID 12015321 a b c d Denis Louis 6 Aralik 2012 Antiandrogens in Prostate Cancer A Key to Tailored Endocrine Treatment Springer Science amp Business Media ss 128 158 203 231 232 ISBN 978 3 642 45745 6 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 At daily doses of 10 30 and 50 mg decreases of this range were noted in 33 53 and 83 of treated patients PSA decline 10 mg 57 30 mg 73 50 mg 90 100 mg 97 150 mg 97 CAS 97 a b Androgen receptor localisation and turnover in human prostate epithelium treated with the antiandrogen casodex Journal of Molecular Endocrinology 24 3 339 51 June 2000 doi 10 1677 jme 0 0240339 PMID 10828827 a b c d e Cancer Clinical Pharmacology OUP Oxford 5 Mayis 2005 ss 229 230 ISBN 978 0 19 262966 1 10 Haziran 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b c Foye s Principles of Medicinal Chemistry Lippincott Williams amp Wilkins 24 Ocak 2012 ss 1372 1373 ISBN 978 1 60913 345 0 3 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b Essential Cancer Pharmacology The Prescriber s Guide Lippincott Williams amp Wilkins 25 Ekim 2010 ss 49 ISBN 978 1 60913 704 5 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b c Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism Lippincott Williams amp Wilkins 2001 ss 1119 1196 1208 ISBN 978 0 7817 1750 2 8 Eylul 2017 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b c d e The preclinical development of bicalutamide pharmacodynamics and mechanism of action Urology 47 1A Suppl 13 25 discussion 29 32 January 1996 doi 10 1016 S0090 4295 96 80003 3 PMID 8560673 Androgens in Health and Disease Springer Science amp Business Media 27 Mayis 2003 ss 25 ISBN 978 1 59259 388 0 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b c d e Enzalutamide and blocking androgen receptor in advanced prostate cancer lessons learnt from the history of drug development of antiandrogens Res Rep Urol 10 23 32 2018 doi 10 2147 RRU S157116 PMC 5818862 2 PMID 29497605 a b Furr Barry J A Haziran 1995 Casodex Preclinical Studies and Controversies Annals of the New York Academy of Sciences Ingilizce 761 1 79 96 doi 10 1111 j 1749 6632 1995 tb31371 x Estrogenic side effects of androgen deprivation therapy Reviews in Urology 9 4 163 80 2007 PMC 2213888 2 PMID 18231613 The incidence of gynecomastia varies with the type and duration of ADT 65 83 For example it is reported in 40 to 80 of men on estrogen therapy eg DES 40 to 70 of men on antiandrogens bicalutamide flutamide or nilutamide including gt 50 with high dose bicalutamide 150 mg 25 of men on combined androgen blockade LHRH with an antiandrogen and 10 to 15 of men on LHRH alone or after orchiectomy 66 a b c Medical Toxicology Lippincott Williams amp Wilkins 2004 ss 497 521 ISBN 978 0 7817 2845 4 11 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi Testosterone bicalutamide antagonism at the predicted extracellular androgen binding site of ZIP9 Biochim Biophys Acta 1864 12 2402 2414 2017 doi 10 1016 j bbamcr 2017 09 012 PMID 28943399 ZIP9 a novel membrane androgen receptor and zinc transporter protein Gen Comp Endocrinol 257 130 136 2017 doi 10 1016 j ygcen 2017 04 016 PMID 28479083 GPRC6A mediates the non genomic effects of steroids J Biol Chem 285 51 39953 64 2010 doi 10 1074 jbc M110 158063 PMC 3000977 2 PMID 20947496 Research on reproductive medicine in the pharmaceutical industry Human Fertility 1 1 56 63 2009 doi 10 1080 1464727982000198131 PMID 11844311 a b c d e f g h i j k l m n o p q r Bicalutamide clinical pharmacokinetics and metabolism Clinical Pharmacokinetics 43 13 855 878 2004 doi 10 2165 00003088 200443130 00003 PMID 15509184 These data indicate that direct glucuronidation is the main metabolic pathway for the rapidly cleared S bicalutamide whereas hydroxylation followed by glucuronidation is a major metabolic pathway for the slowly cleared R bicalutamide Development of a second generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer Science 324 5928 787 90 2009 doi 10 1126 science 1168175 PMC 2981508 2 PMID 19359544 bicalutamide has relatively low affinity for AR at least 30 fold reduced relative to the natural ligand dihydrotestosterone DHT 7 Furr 1997 Relative potencies of flutamide and Casodex Endocrine Related Cancer 4 2 197 202 doi 10 1677 erc 0 0040197 ISSN 1351 0088 Casodex has been used in both models in the Shionogi mammary tumour an independent study by Darbre amp King 1990 shows that a 1000 fold excess of Casodex completely inhibits the response to 5a DHT Inspection of the data shown by Luo et al suggests that at least a 10 000 fold excess of Casodex and around a 3500 fold excess of hydroxyflutamide is required to achieve complete inhibition of 5a DHT stimulated growth The development of Casodex bicalutamide preclinical studies European Urology 29 Suppl 2 2 83 95 1996 doi 10 1159 000473846 PMID 8717469 a b Drug Management of Prostate Cancer Springer Science amp Business Media 14 Eylul 2010 ss 56 71 72 75 93 ISBN 978 1 60327 829 4 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Practical Urology Essential Principles and Practice Essential Principles and Practice Springer Science amp Business Media 10 Mayis 2011 ss 225 ISBN 978 1 84882 034 0 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Normal reference ranges for serum total testosterone in adult men is generally considered to be 300 1 000 ng dL 10 35 nmol L Multidisciplinary Management of Prostate Cancer The Role of the Prostate Cancer Unit Springer Science amp Business Media 11 Nisan 2014 ss 106 ISBN 978 3 319 04385 2 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 The standard castrate level is lt 50 ng dl It was defined more than 40 years ago when testosterone level testing was limited However current testing methods using chemiluminescence have found that the mean value of testosterone after surgical castration is 15 ng dL a b c Casodex bicalutamide Tablets PDF FDA 27 Subat 2017 tarihinde kaynagindan PDF arsivlendi a b c COSUDEX bicalutamide 150 mg tablets TGA 14 Eylul 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b c d e Pharmacodynamics and pharmacokinetics of bicalutamide defining an active dosing regimen Urology 47 1A Suppl 26 8 discussion 29 32 January 1996 doi 10 1016 S0090 4295 96 80004 5 PMID 8560674 a b c d e f Bicalutamide 150 mg a review of its use in the treatment of locally advanced prostate cancer PDF Drugs 66 6 837 50 2006 doi 10 2165 00003495 200666060 00007 PMID 16706554 28 Agustos 2016 tarihinde kaynagindan PDF arsivlendi Erisim tarihi 23 Kasim 2017 a b c Exploratory study of drug plasma levels during bicalutamide 150 mg therapy co administered with tamoxifen or anastrozole for prophylaxis of gynecomastia and breast pain in men with prostate cancer Cancer Chemotherapy and Pharmacology 56 4 415 20 2005 doi 10 1007 s00280 005 1016 1 PMID 15838655 28 Agustos 2021 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer Prostate 39 1 47 53 April 1999 doi 10 1002 SICI 1097 0045 19990401 39 1 lt 47 AID PROS8 gt 3 0 CO 2 X PMID 10221266 a b Prostate Cancer Biology Genetics and the New Therapeutics Springer Science amp Business Media 10 Kasim 2007 ss 365 ISBN 978 1 59745 224 3 20 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b Williams Textbook of Endocrinology Elsevier Health Sciences 30 Kasim 2015 ss 704 708 711 1104 ISBN 978 0 323 29738 7 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Atlas of the Prostate Springer Science amp Business Media 6 Aralik 2012 ss 5 190 ISBN 978 1 4615 6505 5 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Testosterone Action Deficiency Substitution Springer Science amp Business Media 6 Aralik 2012 ss 130 276 ISBN 978 3 642 72185 4 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Handbook of Drug Interactions A Clinical and Forensic Guide Springer Science amp Business Media 18 Eylul 2011 ss 656 ISBN 978 1 61779 222 9 a b Cancer Chemotherapy and Biotherapy Principles and Practice Lippincott Williams amp Wilkins 8 Kasim 2010 ss 679 680 ISBN 978 1 60547 431 1 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 From a structural standpoint antiandrogens are classified as steroidal including cyproterone acetate Androcur and megestrol acetate or nonsteroidal including flutamide Eulexin others bicalutamide Casodex and nilutamide Nilandron The steroidal antiandrogens are rarely used Prostate Cancer Science and Clinical Practice Elsevier Science 29 Eylul 2015 ss 516 521 534 540 ISBN 978 0 12 800592 7 8 Eylul 2017 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b c Yen amp Jaffe s Reproductive Endocrinology Physiology Pathophysiology and Clinical Management Elsevier Health Sciences 28 Agustos 2013 ss 688 ISBN 978 1 4557 5972 9 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Bone density improves in men receiving bicalutamide most likely secondary to the 146 increase in estradiol and the fact that estradiol is the major mediator of bone density in men Daily dosing with flutamide or Casodex exerts maximal antiandrogenic activity Urology 50 6 913 9 December 1997 doi 10 1016 S0090 4295 97 00393 2 PMID 9426723 Antiandrogens in the treatment of prostate cancer European Urology 51 2 306 13 discussion 314 February 2007 doi 10 1016 j eururo 2006 08 043 PMID 17007995 Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer a highly significant medical progress based upon intracrinology J Steroid Biochem Mol Biol 145 144 56 January 2015 doi 10 1016 j jsbmb 2014 05 012 PMID 24925260 a b Androgen Receptor Targeted Treatments for Prostate Cancer 35 Years Progress with Antiandrogens J Urol 200 5 956 966 May 2018 doi 10 1016 j juro 2018 04 083 PMID 29730201 Student 2019 Anti androgen hormonal therapy for cancer and other diseases European Journal of Pharmacology 866 172783 doi 10 1016 j ejphar 2019 172783 ISSN 0014 2999 PMID 31712062 The evolving role of enzalutamide on the treatment of prostate cancer Future Oncol 12 5 607 16 March 2016 doi 10 2217 fon 15 351 PMC 5551941 2 PMID 26839021 a b Striving Toward a Cure for Prostate Cancer J Clin Oncol 34 18 2075 8 June 2016 doi 10 1200 JCO 2015 66 3146 PMID 27022121 Physiology and Disorders of Puberty Williams Textbook of Endocrinology 14 Philadelphia PA Elsevier 6 Aralik 2019 ss 1023 1164 ISBN 9780323555968 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b c Osteoporosis Academic Press 8 Kasim 2007 ss 1354 ISBN 978 0 08 055347 4 11 Haziran 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b Insulin Resistance and Polycystic Ovarian Syndrome Pathogenesis Evaluation and Treatment Springer Science amp Business Media 21 Aralik 2009 ss 75 ISBN 978 1 59745 310 3 19 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b Reproductive Endocrinology and Infertility Integrating Modern Clinical and Laboratory Practice Springer Science amp Business Media 23 Mart 2010 ss 163 ISBN 978 1 4419 1436 1 4 Temmuz 2014 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b c GnRH GnRH Analogs Gonadotropins and Gonadal Peptides CRC Press 15 Kasim 1993 ss 455 456 ISBN 978 0 203 09205 7 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 when male levels of androgens are achieved in plasma their effects on gonadotropin secretion are similar in women and men administration of flutamide in a group of normally cycling women produced a clinical improvement of acne and hirsutism without any significant hormonal change All these data emphasize that physiological levels of androgens have no action on the regulation of gonadotropins in normal women Androgens do not directly play a role in gonadotropin regulation in women Evidence Based Dermatology John Wiley amp Sons 22 Ocak 2009 ss 529 ISBN 978 1 4443 0017 8 2 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi Update on idiopathic hirsutism diagnosis and treatment Acta Clinica Belgica 68 4 268 74 2013 doi 10 2143 ACB 3267 PMID 24455796 Costanzo Giulio Moretti Laura Guccione Paola Di Giacinto Amalia Cannuccia Chiara Meleca Giulia Lanzolla Aikaterini Andreadi Davide Lauro 2016 Efficacy and Safety of Myo Inositol Supplementation in the Treatment of Obese Hirsute PCOS Women Comparative Evaluation with OCP Bicalutamide Therapy doi 10 1210 endo meetings 2016 RE 5 SUN 153 olu kirik baglanti a b c Clinical pharmacokinetics of the antiandrogens and their efficacy in prostate cancer Clinical Pharmacokinetics 34 5 405 17 May 1998 doi 10 2165 00003088 199834050 00005 PMID 9592622 Bicalutamide Casodex in the treatment of prostate cancer Expert Review of Anticancer Therapy 4 1 37 48 February 2004 doi 10 1586 14737140 4 1 37 PMID 14748655 In contrast the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups 6 3 vs 6 4 respectively in the EPC program 71 a b c Casodex 10 200 mg daily used as monotherapy for the treatment of patients with advanced prostate cancer An overview of the efficacy tolerability and pharmacokinetics from three phase II dose ranging studies Casodex Study Group Eur Urol 33 1 39 53 1998 doi 10 1159 000019526 PMID 9471040 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b c d Nonsteroidal antiandrogens a therapeutic option for patients with advanced prostate cancer who wish to retain sexual interest and function BJU International 87 1 47 56 January 2001 doi 10 1046 j 1464 410x 2001 00988 x PMID 11121992 a b DeVita Hellman and Rosenberg s Cancer Principles amp Practice of Oncology Wolters Kluwer Health 7 Ocak 2015 ss 1142 ISBN 978 1 4698 9455 3 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Effects on the endocrine system of long term treatment with the non steroidal anti androgen Casodex in patients with benign prostatic hyperplasia British Journal of Urology 75 3 335 40 March 1995 doi 10 1111 j 1464 410X 1995 tb07345 x PMID 7537602 Endocrine profiles during administration of the new non steroidal anti androgen Casodex in prostate cancer Clin Endocrinol Oxf 41 4 525 30 October 1994 doi 10 1111 j 1365 2265 1994 tb02585 x PMID 7525125 Bicalutamide monotherapy preserves bone mineral density muscle strength and has significant health related quality of life benefits for osteoporotic men with prostate cancer BJU Int 107 12 1923 9 June 2011 doi 10 1111 j 1464 410X 2010 09726 x PMID 20950306 a b Campbell Walsh Urology Expert Consult Premium Edition Enhanced Online Features and Print 4 Volume Set Elsevier Health Sciences 25 Agustos 2011 ss 2938 2939 2946 ISBN 978 1 4160 6911 9 5 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi Casodex ICI 176 334 a new non steroidal anti androgen Early clinical results Hormone Research 32 Suppl 1 77 81 1989 doi 10 1159 000181316 PMID 2515147 Peptides and Non Peptides of Oncologic and Neuroendocrine Relevance From Basic to Clinical Research Springer Science amp Business Media 6 Aralik 2012 ss 231 ISBN 978 88 470 2085 6 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Pure anti androgens can be given as monotherapy in the attempt to avoid the side effects caused by androgen suppressive therapies loss of libido impotency osteoporosis pathological fractures decrease of muscle mass and tone progressive anaemia asthenia and depression Tyrrell 1992 The use of these compounds in patients with intact gonads induces a condition of hypergonadotrophic hypergonadism which allows high circulating levels of testosterone to be maintained Effect of flutamide or cyproterone acetate on pituitary and testicular hormones in normal men J Clin Endocrinol Metab 59 5 963 9 November 1984 doi 10 1210 jcem 59 5 963 PMID 6237116 Since FLU is devoid of intrinsic hormonal activity its antiandrogenic property leads to increased serum testosterone T levels and elevated gonadotropin values The effect of this unique endocrine situation which may be described as hypergonadotropic hypergonadism New alternative treatment in hirsutism bicalutamide 25 mg day Gynecol Endocrinol 16 1 63 6 February 2002 doi 10 1080 gye 16 1 63 66 PMID 11915584 Combined Oral Contraception and Bicalutamide in Polycystic Ovary Syndrome and Severe Hirsutism A Double Blind Randomized Controlled Trial J Clin Endocrinol Metab 103 3 824 838 March 2018 doi 10 1210 jc 2017 01186 PMID 29211888 Serum C reactive protein CRP levels and insulin resistance in non obese women with polycystic ovarian syndrome and effect of bicalutamide on hirsutism CRP levels and insulin resistance Horm Res 62 6 283 7 2004 doi 10 1159 000081973 PMID 15542929 Williams Textbook of Endocrinology Elsevier Health Sciences 1 Ocak 2016 ss 752 ISBN 978 0 323 29738 7 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 GnRH analogues both agonists and antagonists severely suppress endogenous gonadotropin and testosterone production Administration of GnRH agonists e g leuprolide goserelin produces an initial stimulation of gonadotropin and testosterone secretion known as a flare which is followed in 1 to 2 weeks by GnRH receptor downregulation and marked suppression of gonadotropins and testosterone to castration levels To prevent the potential complications associated with the testosterone flare AR antagonists e g bicalutamide are usually coadministered with a GnRH agonist for men with metastatic prostate cancer 399 Reduction in undesired sexual hair growth with anandron in male to female transsexuals experiences with a novel androgen receptor blocker Clinical and Experimental Dermatology 14 5 361 3 1989 doi 10 1111 j 1365 2230 1989 tb02585 x PMID 2612040 Merits and considerations in the use of anti androgen Journal of Steroid Biochemistry 31 4B 731 7 1988 doi 10 1016 0022 4731 88 90024 6 PMID 3143862 a b Endocrinology Adult and Pediatric Reproductive Endocrinology Elsevier Health Sciences 7 Mayis 2013 ISBN 978 0 323 22152 8 25 Temmuz 2014 tarihinde kaynagindan arsivlendi Nonsteroidal antiandrogens e g flutamide and nilutamide are also used but they increase gonadotropin secretion causing increased secretion of testosterone and estradiol 119 The latter is desirable in this context as it has feminizing effects Bach 2016 Adjunct Management of Male Hypogonadism Current Sexual Health Reports 8 4 231 239 doi 10 1007 s11930 016 0089 7 ISSN 1548 3584 Short and long term effects of clomiphene citrate on the pituitary testicular axis J Clin Endocrinol Metab 33 6 970 9 1971 doi 10 1210 jcem 33 6 970 PMID 5135636 Increase in serum LH levels ranged from 200 700 during the initial 21 days of clomiphene administration but then plateaued Serum FSH levels exhibited a similar plateau after 35 days with maximum titers 70 360 over control The range in serum testosterone increments after 7 and 51 days of clomiphene administration was similar to that observed in serum gonadotrophin levels Clinical Neuroendocrinology Elsevier 2 Aralik 2012 s 239 ISBN 978 0 323 14429 2 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 From the studies of Santen et al 1971 it seems that a longer period of administration 51 days in their study would cause an even greater rise in FSH and LH 70 360 and 200 700 respectively Treatment of bicalutamide induced breast events Expert Review of Anticancer Therapy 7 12 1773 9 December 2007 doi 10 1586 14737140 7 12 1773 PMID 18062751 a b c d Molecular Therapies of Cancer Springer 22 Temmuz 2015 ss 318 ISBN 978 3 319 13278 5 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Compared to flutamide and nilutamide bicalutamide has a 2 fold increased affinity for the Androgen Receptor a longer half life and substantially reduced toxicities Based on a more favorable safety profile relative to flutamide bicalutamide is indicated for use in combination therapy with a Gonadotropin Releasing Hormone analog for the treatment of advanced metastatic prostate carcinoma The pharmacokinetics of Casodex in laboratory animals Xenobiotica 21 10 1347 55 October 1991 doi 10 3109 00498259109043209 PMID 1796611 a b Development and validation of a highly sensitive LC MS MS ESI method for the determination of bicalutamide in mouse plasma application to a pharmacokinetic study Biomed Chromatogr 26 12 1589 95 December 2012 doi 10 1002 bmc 2736 PMID 22495777 Bicalutamide Casodex in the treatment of prostate cancer history of clinical development The Prostate 34 1 61 72 January 1998 doi 10 1002 SICI 1097 0045 19980101 34 1 lt 61 AID PROS8 gt 3 0 CO 2 N PMID 9428389 a b Tolerability efficacy and pharmacokinetics of bicalutamide 300 mg 450 mg or 600 mg as monotherapy for patients with locally advanced or metastatic prostate cancer compared with castration BJU International 98 3 563 72 September 2006 doi 10 1111 j 1464 410X 2006 06275 x PMID 16771791 Clinical progress with a new antiandrogen Casodex bicalutamide Eur Urol 29 Suppl 2 2 96 104 1996 doi 10 1159 000473847 PMID 8717470 a b c d e Foye s Principles of Medicinal Chemistry Lippincott Williams amp Wilkins 2008 ss 121 1288 1290 ISBN 978 0 7817 6879 5 8 Eylul 2017 tarihinde kaynagindan arsivlendi a b Physicians Cancer Chemotherapy Drug Manual 2013 Jones amp Bartlett Publishers 28 Aralik 2012 ss 51 ISBN 978 1 284 04039 5 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Nuclear Receptors Current Concepts and Future Challenges Springer Science amp Business Media 11 Mart 2010 ss 160 167 ISBN 978 90 481 3303 1 10 Haziran 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi The Cardioprotective Role of HRT A Clinical Update CRC Press 15 Mayis 1996 ss 14 ISBN 978 1 85070 740 0 1 Subat 2022 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 a b Androgen receptor antagonists for prostate cancer therapy Endocrine Related Cancer 21 4 T105 18 August 2014 doi 10 1530 ERC 13 0545 PMID 24639562 Casodex ICI 176 334 a new pure peripherally selective anti androgen preclinical studies Hormone Research 32 Suppl 1 1 69 76 1989 doi 10 1159 000181315 PMID 2533159 ICI 176 334 a novel non steroidal peripherally selective antiandrogen The Journal of Endocrinology 113 3 R7 9 June 1987 doi 10 1677 joe 0 113R007 PMID 3625091 Bicalutamide in the treatment of advanced prostatic carcinoma a phase II noncomparative multicenter trial evaluating safety efficacy and long term endocrine effects of monotherapy The Journal of Urology 154 6 2110 4 December 1995 doi 10 1016 S0022 5347 01 66709 0 PMID 7500470 a b Expanding the therapeutic use of androgens via selective androgen receptor modulators SARMs Drug Discovery Today 12 5 6 241 8 March 2007 doi 10 1016 j drudis 2007 01 003 PMC 2072879 2 PMID 17331889 What implications do the tolerability profiles of antiandrogens and other commonly used prostate cancer treatments have on patient care Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 132 Suppl 1 S27 35 August 2006 doi 10 1007 s00432 006 0134 4 PMID 16896883 a b Enantiomer selective glucuronidation of the non steroidal pure anti androgen bicalutamide by human liver and kidney role of the human UDP glucuronosyltransferase UGT 1A9 enzyme Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 113 2 92 102 August 2013 doi 10 1111 bcpt 12071 PMC 3815647 2 PMID 23527766 An evaluation of bicalutamide in the treatment of prostate cancer Expert Opinion on Pharmacotherapy 3 9 1313 28 September 2002 doi 10 1517 14656566 3 9 1313 PMID 12186624 The clearance of bicalutamide occurs pre dominantly by hepatic metabolism and glucuronidation with excretion of the resulting inactive metabolites in the urine and faces Handbook of Clinical Drug Data Canadian Medical Association Journal 128 McGraw Hill Professional 22 Agustos 2001 s 245 ISBN 978 0 07 138942 6 PMC 1875767 2 PMID 20313924 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 With an oral dose of 50 mg day bicalutamide attains a peak serum level of 8 9 mg L 21 mmol L 31 hr after a dose at steady state CI of R bicalutamide is 0 32 L hr The active R enantiomer of bicalutamide is oxidized to an inactive metabolite which like the inactive S enantiomer is glucuronidated and cleared rapidly by elimination in the urine and feces 165 Nilutamide an antiandrogen for the treatment of prostate cancer The Annals of Pharmacotherapy 31 1 65 75 1997 doi 10 1177 106002809703100112 PMID 8997470 page 67 Currently information is not available regarding the activity of the major urinary metabolites of bicalutamide bicalutamide glucuronide and hydroxybicalutamide glucuronide Mosby s 2014 Nursing Drug Reference Elsevieron VitalSource Elsevier Health Sciences 17 Nisan 2013 ss 193 194 ISBN 978 0 323 22267 9 27 Temmuz 2020 tarihinde kaynagindan arsivlendi Erisim tarihi 1 Subat 2022 Hormone Therapy in Breast and Prostate Cancer Springer Science amp Business Media 5 Subat 2010 ss 350 ISBN 978 1 59259 152 7 29 Mayis 2016 tarihinde kaynagindan arsivlendi Bicalutamide Casodex in the treatment of prostate cancer Expert Review of Anticancer Therapy 4 1 37 48 February 2004 doi 10 1586 14737140 4 1 37 PMID 14748655 In contrast the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups 6 3 vs 6 4 respectively in the EPC program 71 Fradet Y February 2004 Bicalutamide Casodex in the treatment of prostate cancer Expert Review of Anticancer Therapy 4 1 37 48 doi 10 1586 14737140 4 1 37 PMID 14748655 34153031 In contrast the incidence of diarrhea was comparable between the bicalutamide and placebo groups 6 3 vs 6 4 respectively in the EPC program 71